리제네론 ‘에비나쿠맙’ 중증 유전성 고지혈증 환자서 나쁜 콜레스테롤 47% 낮춰

홍세정 기자
등록 2020-03-31 18:18:45
수정 2021-02-15 15:06:01

가장 강력한 약, 월 치료비 8000달러 예상 … 승인되면 PCSK9저해제 레파타·프랄런트와 경쟁해야

유전성 고지혈증 환자는 스타틴 제제나 PCSK9 억제제와 같은 다중 지질저하제를 복용해도 콜레스테롤 수치를 정상적으로 유지하는 게 힘들다. 사노피 계열 리제네론의 신약인 심각하다 못해 치명적인 고지혈증 증상을 가진 환자에게도 듣는 신약후보물질이다.

리제네론은 최신 콜레스테롤 억제제인 에비나쿠맙(evinacumab)이 저밀도지단백 결합 콜레스테롤(LDL-C)이 매우 높은 동형접합 가족성 고콜레스테롤 혈증(homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH) 환자에서 ‘나쁜’ 콜레스테롤을 절반으로 줄였다는 연구결과를 미국심장학회 연례회의(American College of Cardiology, ACC 2020)에 발표됐다.

HoFH는 가족성 고지혈증의 일종으로 100만명 중 1명에게서 발생할 정도로 매우 희귀한 질환이다. LDL-C 농도는 일반인의 4~8배까지 증가하는데, 소아와 청소년기에 진단받으면 보통 20세가 되기 전에 심장관상동맥질환 등을 앓게 된다. 치료하지 않으면 심혈관질환으로 사망할 확률이 100배 높다. 이를 위해 스타틴 또는 에제티미브(Ezetimibe) 등 LDL-C 저하제를 복용하지만 이것만으로는 콜레스테롤 농도를 정상적으로 낮출 수 없어 PCSK9 억제제와 같은 효과적인 약물이 요구돼왔다.

에비나쿠맙 3상 임상에서 PCSK9 억제제·스타틴·에제티미브 등 적어도 3개의 다른 콜레스테롤 저하제를 복용하고 있는 HoFH 환자(43명)에게 에비나쿠맙을 추가로 투약한 결과 일반적인 약을 복용하는 HoFH 환자(22명)와 비교해 나쁜 콜레스테롤 수치가 49% 감소했다.

전체의 3분의 1에 해당되는 21명은 혈액에서 콜레스테롤을 수동으로 제거하는 절차를 거쳐야 하는 중증 HoFH로 어떤 약물에도 반응하지 않았다. 이들 중 에비나쿠맙을 투여받은 환자는 나쁜 콜레스테롤 수치가 47.1% 감소한 반면 기존 약(위약)을 복용한 환자는 중증 환자는 16.2% 증가한 것으로 나타났다. 상대적으로 에비나쿠맙은 콜레스테롤을 59.6% 감소시키는 것으로 분석됐다. 에비나쿠맙을 복용한 환자의 거의 절반은 질병통제예방센터(CDC)가 권장하는 수준인 100mg/dL 미만으로 나쁜 콜레스테롤이 떨어졌다.

이 논문의 주요 저자인 남아프리카공화국 요하네스버그 위트워터즈랜드대(University of Witwatersrand) 내분비내과 책임자 프레데릭 랄(Frederick Raa) 박사는 “HoFH 환자에게 처음으로 LDL 콜레스테롤 수치를 정상으로 유지하는 방법을 찾아냈다”며 “에비나쿠맙은 치료가 어려운 환자들에게 가장 강력한 콜레스테롤 저하제이며, 유망한 추가 치료법으로 LDL-C를 더 낮춰야 할 필요가 있는 환자에게 효과적”이라고 밝혔다.

에비나쿠맙은 2016년 8월 2일 FDA로부터 희귀의약품으로 승인받았고 2017년 4월 6일 혁신치료제로 지정받았다. 지난해 8월 3상 임상결과의 톱라인을 발표했고 이번에 최종결과를 내놓음으로써 FDA에 신약허가를 밟을 계획이다. 이 약이 승인되면 2015년 승인된 2가지 PCSK9저해제와 경쟁해야 한다. 사노피-리제네론의 ‘프랄런트’(Praluent 성분명 알리로쿠맙, alirocumab)과 암젠의 ‘레파타’(Repatha 성분명 에볼로쿠맙, evolocumab)이다. 이들 약은 시판 당시 연간 1만4000달러의 약값을 받았다가 경쟁 구도가 강해지면서 지금은 동일하게 연간 5850달러로 책정했다.

에비나쿠맙은 출시될 경우 월간 8000달러로 약값에 책정될 전망이다. 미국에는 약 1500명의 아주 심각한 중증 환자가 이 약의 고객으로 추정된다. PCSK9저해제(Proprotein convertase subtilison/kexin 9 inhibitors)는 혈액 내 PCSK9 단백질과 결합한다. 이로써 LDL(저밀도지단백) 수용체를 분해하는 PCSK9 단백질의 활성을 저해하고 몸에 해로운 혈중 저밀도지단백 결합 콜레스테롤(LDL-C) 수치를 감소시키는 치료제다. PCSK9는 간세포 표면의 LDL수용체(LDLR)에 결합해 라이소좀(lysosomes) 안에 존재하는 LDLR이 소멸되도록 유도한다.

반면 에비나쿠맙은 안지오포이에틴 유사 단백질(angiopoietin-like 3 protein, ANGPTL3)에 결합한다. ANGPTL3는 순환하는 중성지방 풍부 지단백(triglyceride-rich lipoprotein)에 의해 운반되는 트리글리세리드와 기타 지질을 가수분해하는 지단백분해효소(lipoprotein lipase, LPL)와 고밀도 인지질을 가수분해하는 조직·혈관내피세포 지방분해효소(endothelial lipase, eEL) 등 두 효소를 저해한다. 이로써 혈중 중성지방, LDL-C, 고밀도지단백 결합 콜레스테롤(HDL-C)가 올라간다.

ANGPTL3 유전자가 변이로 기능을 상실하면 반대로 이들 수치가 내려간다. 따라서 ANGPTL3 저해제인 에비나쿠맙도 같은 원리에 의해 중성지방과 몸에 나쁜 LDL-C를 낮추는 것으로 보인다. 다만 몸에 이로운 HDL-C에 대해서는 긍정적 조정자 역할을 함으로써 무조건 내리지만은 않는 것으로 추정된다. 나쁜 콜레스테롤과 중성지방을 내리는 메카니즘은 아직도 명확하지 않다.

일반적으로 트리글리세리드를 낮추면 췌장의 염증이 줄어 당뇨병이나 죽상 동맥경화증과 같은 심장병의 위험을 줄일 수 있다. LDL 콜레스테롤과 트리글리세리드를 모두 줄일 수 있는 에비나쿠맙의 효능은 PCSK9 억제제 못잖게 수요를 창출할 것으로 보인다. 그러나 스타틴이나 에제티미브 같은 저렴한 약이 즐비하므로 이들 기존 약과 경쟁해야 한다.

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