암젠·에스페리온·노바티스·바이엘·AZ 등 美 ACCC 2020서 굵직한 성과 발표
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홍세정 기자
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등록 2020-03-30 15:19:33
- 수정 2020-10-24 07:26:44
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- 코로나19로 올해는 온라인 개최 … 스타틴 없이도 콜레스테롤 강하 가능, 인클리시란 LDL-C 50% 감소
코로나19 확산으로 취소하거나 올해 하반기로 연기했던 전세계 주요 학술단체들이 온라인으로 학술대회를 개최하고 있다. 올해 미국심장학회 연례학술대회(American College of Cardiology, ACC 2020)는 28~30일 3일간 세계심장학회(World Congress of Cardiology, WCC)와 공동으로 온라인 개최됐다.
ACC 2020 미국심장학회는 기조연설, 젊은 연구자 시상, 최신·주요 임상연구 세션을 포함한 23개 교육 세션을 실시간 중계했다. 여기에서 발표된 5건의 주요 임상연구 데이터를 소개한다.
암젠의 레파타, HIV 환자에서 콜레스테롤 감소
암젠(Amgen)은 PCSK9 저해제(Proprotein convertase subtilison/kexin 9 inhibitors) 콜레스테롤 억제제인 ‘레파타’(Repatha, 성분명 에볼로쿠맙 Evolocumab)가 에이즈(HIV) 환자의 콜레스테롤 수치를 낮췄다는 연구결과를 발표했다.
전세계적으로 약 3800만명의 HIV 환자들은 심혈관질환의 위험과 콜레스테롤 수치가 높을 수 있다. 3b상 연구에 따르면 비정상적으로 콜레스테롤이 높고 심혈관질환의 위험이 높은 HIV 환자가 24주 동안 레파타를 복용했을 때 위약군에 비해 몸에 나쁜 저밀도지단백 결합 콜레스테롤(LDL-C) 수치가 56.9% 줄어들었다.
2차 평가 변수에 따른 바이엘링(Beijerinck) 연구에서 레파타를 복용한 환자의 71.9%에서 기존보다 LDL-C가 기저치 대비 50% 감소했다. 환자의 65.4%의 위약군과 비교했을 때 LDL-C가 미리 설정한 기대수치보다 더 낮게 나왔다. 바이엘링 연구는 광범위한 인구 집단에서 임상 및 실제 증거를 사용해 지질저하요법을 평가하는 암젠의 글로벌 프로피키오(Proficio) 프로그램의 일부다. 지금까지 프로피키오는 전세계 4만1000명 이상의 환자와 80개 이상의 실제 연구를 통해 35개의 임상 시험을 등록했다.
레파타는 사노피-리제네론의 ‘프랄런트’(Praluent 성분명 알리로쿠맙, alirocumab)와 함께 2015년에 승인된 PCSK9저해제다. 이들 약은 시판 당시 연간 1만4000달러의 약값을 받았다가 경쟁 구도가 강해지면서 지금은 동일하게 연간 5850달러로 낮아졌다.
에스페리온의 넥스레톨, 스타틴 복용 없이 콜레스테롤 감소
미국 제약사 에스페리온(Esperion)은 지난 2월 콜레스테롤 억제제 넥스레톨(Nexletol, 성분명 벰페도인산, bempedoic acid)과 넥슬리젯(NEXLIZET, 성분명 벰페도인산·에제티미브 Bempedoic acid·ezetimibe)으로 미국 식품의약국(FDA) 허가를 받은 내용을 공개했다.
다중 3상 시험에서 에스페리온의 넥스레톨은 스타틴 복용 여부에 관계없이 비정상적으로 높은 트리글리세리드 수치를 가진 환자에서 체내 염증 지표인 고감도 C반응성단백질(CRP)의 수준을 상당히 낮췄다.
에스페리온은 CRP 수치가 기준선 이상으로 측정된 환자가 12주 동안 넥스레톨을 복용한 결과 염증 수치를 42%까지 낮췄다. 이는 환자의 스타틴 복용 여부와 용량에 관계없이 나타난 결과다. 또 넥스레톨은 콜레스테롤의 장관내 재흡수를 차단하는 에제티미브(ezetimibe) 복용 여부와 상관없이 LDL-C 및 기타 지질의 수준을 상당히 낮췄다.
지난 2월 말 FDA는 콜레스테롤 수치가 비정상적으로 높거나 최대 스타틴 내성에 도달한 제2형 당뇨병 환자의 LDL-C 수치를 낮추는 넥스레톨을 승인했다. FDA 승인은 중등도 이상의 스타틴으로 치료받은 환자들에게서 넥스레톨을 투여한 결과, 위약군과 비교해 18% LDL 콜레스테롤을 감소시키는 효과를 보인 4개의 임상 프로그램의 데이터를 기반으로 했다. 이 약물은 3월 30일에 출시될 예정이다.
에스페리온은 넥스레톨과 함께 콜레스테롤을 낮추는 넥슬리젯도 FDA의 승인을 받았다. 이는 벰페도인산·에제티미브 복합제인 넥슬리넷이 위약군에 비해 LDL-C를 38% 낮췄음을 보여주는 3상 임상 연구 데이터를 근거로 했다. 넥슬리젯은 7월 이후에나 시장에 출시될 예정이지만 에스페리온은 이미 더 많은 환자를 목표로 삼고 있다.
에스페리온은 콜레스테롤 수치가 높은 제2형 당뇨병 환자에서 넥슬리젯이 위약에 비해 LDL-C 수치를 40% 낮추는 새로운 2상 데이터를 발표했다. 이 복합제는 정상 기준에 비해 고감도 CRP를 25% 낮췄으며 환자의 혈당 조절에 나쁜 결과를 나타내지 않았다.
에스페리온은 “넥스레톨과 넥슬리젯은 하루 10달러의 도매가로 판매될 것”이라며 “이는 암젠의 PCSK9 계열 약물인 레파타와 사노피-레제네론의 프랄런트의 가격보다 훨씬 낮다”고 말했다.
이 회사의 최고영업임원(CCO)인 마크 클릭맨(Mark Glickman)은 지난 2월 애널리스트들과의 대화에서 “약물의 작용 메커니즘에 익숙하지 않은 의사들에게 넥슬리젯은 일종의 도약대가 것이며, 수순에 따라 의사들이 벰페도인산을 편안하게 생각하는 것은 두 약물의 판로에 매우 중요한 포인트”라고 밝혔다.
노바티스, “인클리시란, LDL-C 절반 이상으로 줄여”
노바티스의 인클리시란(inclisiran)이 복용 1년 반(17개월)이 지난 후 LDL-C 수치를 51% 줄일 수 있다는 발표가 미국심장학회의 가상 과학회의에서 발표됐다. 인클리시란은 작년에 더메디신컴퍼니(The Medicines Company)를 97억달러에 인수하고 얻은 고지혈증 치료제다.
노바티스에 따르면 17개월 동안 인클리시란을 다른 지질저하제와 함께 사용했을 때 LDL-C가 지속적으로 감소했다. 또 예비 안전성 분석 결과 위약에 비해 심장마비 등의 부작용이 적었다. 반면 전반적인 안전성은 비슷했다.
인클리시란의 3상 연구 수석 연구원이자 메이요클리닉의 의학교수인 알 스콧 롸이트(R. Scott Wright) 박사는 “동맥경화 질환을 앓고 있는 많은 환자들이 적정 LDL-C 수치를 달성하는 데 기존 지질저하제만으로는 불가능한 점을 고려할 때 새로운 LDL-C 저하제가 강력히 요구된다”고 말했다.
인클리시란은 특정 유전자의 발현을 방해하는 이중 가닥의 작은간섭 RNA로 구성된다. 6개월마다 한번 맞게 돼 있다. PCSK9 저해제인 암젠의 라파타 또는 사노피-레제네론의 프랄런트 등 2주에 한번 맞는 주사제보다 편리하다. 인클리시란은 현재 죽상경화성 심혈관질환 환자, 이미 다른 치료제로 복용량을 초과한 환자, 고콜레스테롤을 유발하는 유전적 장애 등을 치료하기 위한 약물로 FDA와 유럽의약청 (European Medicines Agency)에 의해 검토되고 있다.
롸이트 박사는 “인클리시란은 RNA침묵(gene-silencing)이란 신체의 자연적인 메커니즘을 활용하고 LDL-C를 낮춘다”며 “3상 연구결과 연 2회 투여가 LDL-C를 현저하게 감소시킨다는 사실을 확인했다”고 말했다. 4번째 3상 연구는 2024년까지 미국과 영국에서 1만5000명의 참가자를 모집해 이 약물의 장기 심혈관 결과를 조사할 계획이다. 글로벌 의약품 시장조사기관 이밸류에이트파마(EvaluatePharma) 연구원들은 2024년 매출이 15억2900억달러에 이를 것으로 예상했다. 하지만 97억달러의 인수가격을 감안하면 매년 20억달러의 매출을 올려야 본전이 빠질 것이라는 분석도 제기된다.
AZ ‘포시가’, SGLT2 당뇨병치료제 HFrEF 적응증 획득 싸움서 ‘자디앙’ 제압
아스트라제네카는 SGLT2 당뇨병 치료제 ‘포시가정’(Farxiga, 성분명 다파글리플로진, dapagliflozin)은 지난 1월초 FDA로부터 2형 당뇨병 여부와 상관없이 박출률감소심부전(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) 환자의 심혈관 사망 또는 심부전 악화 치료제 적응증을 추가로 받을 수 있는 우선심사(priority review) 대상으로 승인받았다.
이 회사는 ACC 2019 세션에서 새로운 DAPA-HF 임상시험 하위분석 결과를 발표했다. 종전과 마찬가지로 다른 약물 복용과 상관없이 심부전 환자의 심부전 악화 또는 사망 위험을 감소시켰다. 특히 광범위한 다른 약제, 장치요법 및 심장재동기 요법으로 치료받은 환자도 임상 대상에 포함된 게 특징적이고 전반적으로 ‘일관된 감소’를 보였다고 아스트라제네카는 밝혔다.
SGLT2 당뇨병 치료제 간 게임이 심부전 위험 감소란 목표로 양상이 달라지고 있다. 포시가가 이 싸움에서 첫 개척자로 등극하면 처방전이 늘어 2018년 37억달라에서 2028년 221억달러로 7배에 달하는 매출 상승을 이끌 것으로 글로벌데이터(GlobalData)는 내다봤다.
포시가의 강력한 도전자인 릴리와 베링거인겔하임의 ‘자디앙정’(Jardiance 성분명 엠파글리플로진·empagloflizine)도 당뇨병 유무에 상관없이 심부전 환자를 대상으로 임상시험을 시행했다. 지난해 12월 Emperial-Reduced 및 Emperial-Preserved란 2건의 3상에서 얻은 톱라인 연구결과 만성 심부전 환자에서 위약에 비해 운동능력을 향상시키지 못한 것으로 나타나 결국 실패했다. 두 연구는 12주 동안 자디앙 또는 가짜약을 투여하고 6분보행 테스트를 통해 운동 능력을 판단하는 것이었다. 상실감에도 불구하고 릴리·베링거는 여전히 다른 심부전 치료제 개발 임상 프로그램을 시도 중이다.
머크·바이엘 ‘베리시구아트’ 고위험 HFrEF에 승기 … CV 사망 혹은 심부전 입원 위험 10%↓
독일 머크와 바이엘이 공동 개발한 심부전치료제인 베리시구아트(Vericiguat)가 위약보다 고위험 박출률감소심부전(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) 환자의 심혈관 사망 혹은 심부전으로 인한 입원 위험을 10% 더 낮춰 위약보다 더 효과적인 것으로 나타났다.
베리시구아트는 신규 경구용 sGC 자극제(soluble Guanylate Cyclase Stimulator)다. 주기적인 GMP 경로를 직접 향상시킨다. 그러나 최근 입원한 HFrEF 환자 또는 최근 정맥이뇨제치료(intravenous diuretic therapy)를 받은 HFrEF 환자에서 어떠한 효과를 보이는지 입증해보지는 않았다.
캐나다 앨버타대 폴 암스트롱(Paul W. Armstrong) 교수팀은 연구팀은 만성심부전(NYHA 클래스 II~IV) 환자 5050명을 포함하는 VICTORIA(Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction) 3상 연구를 진행했다. 참가자의 심장박출률(ejection fraction, EF)은 45% 이하였다. 참가자는 기존 가이드라인에 따른 치료제와 더불어 베리시구아트(1일 1회 10mg) 혹은 위약을 복용토록 무작위 배정됐다. 참가자 평균 나이는 67.5세, 24%는 여성이었다.
10.8개월 추적관찰 결과 1차 평가지표인 심혈관사건으로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 입원은 베리시구아트군의 2526명 중 897명(35.5%)에서 나타나 위약군의 2524명 중 972명(38.5%)과 비교해 10%를 더 낮춘 것으로 분석됐다. 암스트롱 교수는 “이를 절대사건감소(absolute event reduction)로 환산하면 100인년(patient-years) 당 4.2년 인년의 위험감소로 해석된다”며 “위약과 베리시구아트의 치료 효과는 3개월 시점부터 달라지며 이후엔 위약의 위험발생률이 상대적으로 상승한다”고 밝혔다. 또 베리시구아트를 1년간 복용하면 100명당 24~28명이 사망 또는 입원 위험을 예방할 수 있다고 덧붙였다.
심부전 입원 건수를 분석하면 베리시구아트군은 총 691명(27.4%), 위약군은 747명(29.6%)이 심부전으로 입원했다. 다만 통계적으로 유의미하지는 않았다. 심혈관사건으로 인한 사망은 베리시구아트군 16.4%(414명), 위약군 17.5%(441명)로 역시 유의미한 차이는 없는 것으로 나타났다. 다만 모든 원인 사망 및 심부전으로 인한 입원을 복합적으로 보면 해당자가 베리시구아트군 37.9%(957명), 위약군 40.9%(1032명)으로 유의미한 차이가 있었다.
부작용은 증상을 보이는 저혈압이 베리시구아트군 9.1%, 위약 7.9%에서 나타났다. 실신(syncope)은 베리시구아트군 4.0%, 위약 3.5%에서 발생했다. 빈혈증은 베리시구아트군 7.6%, 위약군 5.7%였다. 암스트롱 교수는 “저혈압, 실신, 빈혈 등은 베리시구아트에서 더 흔하게 나타났다”며 “그러나 중증 부작용 발생률은 베리시구아트 32.8%, 위약 34.8%로 베리시구아트가 조금 적었다”고 설명했다. 이어 “베리시구앗을 10mg까지 용량을 높이는 것은 일반적으로 안전했으며 하루 1번 복용하는 약물로서 악화되는 심부전 사건을 겪는 환자에게 유익할 수 있다”고 말했다. 고 밝혔다.
이번 임상 3상 무작위 이중맹검 대조군 연구는 28일 코로나19로 인해 온라인으로 진행된 미국심장학회 연례학술대회(ACC 2020) 비디오 세션에서 발표됐으며, 동시에 뉴잉글랜드저널오브메디신(New England Journal of Medicine, NEJM)에도 게재됐다.
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