미국 캘리포니아주립대 샌디에이고(University of California San Diego, UCSD) 의대가 이끄는 국제연구팀이 SOD1 유전자 돌연변이로 발생하는 근위축성측삭경화증(ALS)을 유전자치료로 완화할 수 있음을 쥐(mouse) 동물실험을 통해 밝혀냈다.

 

특정 유전자가 단백질을 합성하지 못하도록 막는 유전자 침묵(gene silencing) RNA 치료제를 아데노 관련 바이러스(adeno-associated virus, AAV) 벡터(운반체)에 실어 쥐 척수에 1회 투여한 결과 전조증상이 있는 마우스는 발현을 예방했고, 이미 증상이 발현된 큰 쥐에선 질병의 진행을 차단했다. 연구팀은 이번 연구 결과를 네이처 메디신(Nature Medicine) 학술지에 지난해 12월 23일 게재했다.

 

SOD1는 슈퍼옥사이드디스뮤타아제(superoxide dismutase)라는 효소의 유전자 코드다. 이 효소는 세포 대사 중에 생성되는 과산화 라디칼(superoxide radical)을 분해한다. ALS에서는 독성 산소 분자가 소멸되지 않기 때문에 SOD1 돌연변이는 잘못 접힌 SOD1 단백질을 생성하고 이는 운동뉴런의 사망을 초래한다.

 

UCSD 연구팀은 짧은 머리핀 RNA(short hairpin RNA, shRNA)를 사용해 결함을 가진 SOD1 유전자를 차단할 수 있다고 가정했다. shRNA는 유전자 발현을 침묵시킬 수 있는 인공 RNA 분자이다.

 

기존 연구에서는 정맥주사를 통해 shRNA 벡터를 혈액에 전달하려고 시도했다. 그 결과 ALS 쥐 모델에서 질병 진행은 감소했지만 생존 연장은 3개월에 그쳤다. 최근 연구에서 과학자들은 뇌척수액에 척수강내 주사(intrathecal injection)로 투여했다. 동물들은 출생 직후 치료를 받았음에도 생존기간을 2개월 연장하는 데 그쳤다.

 

현재 진행 중인 연구를 위해 UCSD 연구팀은 AAV 치료법이 포함된 shRNA를 목과 요추 사이에 위치한 척수연막하공간(spinal subpial space)에 주입했다.

 

질병 발현 전 단계에서 치료를 받은 SOD-1 돌연변이 쥐를 관찰한 결과 평균 462일에 이르기까지 운동뉴런 관련 장애가 발생하지 않았다. 이는 악력이나 전삭반사(詮索反射, orientation reflex) 등의 기능을 잃지 않았다는 의미다. 반대로 대조군 동물은 306일 쯤부터 증상을 보이기 시작했으며 3개월 후 ALS 말기에 이르렀다.

 

치료법 추가 분석 결과 잘못 접힌 SOD1 단백질의 축적을 억제하며 운동신경세포를 완전히 보존한 것으로 나타났다. ALS 증상을 보이는 쥐의 경우 치료제 투여 후 질병 진행과 추가적인 운동신경 퇴화를 막았다. 이번 연구의 교신저자 마틴 마살라(Martin Marsala)는 “이번 접근 방식은 그동안 SOD1 돌연변이 유전자 관련 ALS 쥐 모델실험에서 가장 강력하게 작용한 치료요법”이라고 말했다.

 

SOD1 돌연변이 생성을 감소시키기 위한 다른 치료전략도 개발 중이다. 스위스 바이오기업인 뉴리뮨(Neurimmune)은 α-miSOD1라는 재조합형 항체를 개발했다. 건강한 노인에게서 발견된 기억B세포에 기반을 둔 항체 신약으로 잘못 접힌 SOD1을 보호한다. ALS 쥐 모델실험에서 쥐의 생명을 최대 2개월 연장했다.

 

안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide, ASO) 요법은 신경퇴행성 질환과 싸우는 또 다른 가능성을 가진 치료기법이다. 바이오젠은 최근 작은 규모의 ALS 환자군 대상으로 진행한 1상 임상연구에서 안티센스 신약인 토퍼센(tofersen 코드명 BIIB067)이 질환의 악화를 지연시켰다고 평가받았다. 고용량 복용 결과 척수액 속 SOD1 단백질 수치를 저감시켰으며 환자들은 특정 임상 기능 테스트를 잘 수행한 것으로 나타났다.

 

마살라 연구팀은 치료법의 적합성과 안전한 투여량을 결정하기 위해 규모가 큰 동물모델을 대상으로 척수연막하공간에 shRNA를 투여하는 접근법을 실행해 추가 연구를 할 계획이다.

 

마살라는 “성인 동물에서 AAV9 벡터를 효과적으로 척수에 전달하기 위해 새로운 전달 방식을 사용한 게 다른 유전성 ALS나 척수 신경퇴행성 질환에 효과적으로 나타났다”며 “C9orf72 돌연변이 관련 ALS나 리소좀축적병(lysosomal storage disease, LSD) 같은 질환에 돌연변이 유전자를 침묵시키는 물질(machinery)을 투여하거나, 이를 교정하는 유전자를 전달하는 방법을 필요로 한다”고 말했다.