美 2019 SABCS서 차세대 유방암치료제 3가지 후보 각축

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송인하·정종호 기자
등록 2019-12-12 20:18:27
수정 2020-12-17 17:06:30

시애틀제네틱스, 다이이찌산쿄+아스트라제네카, 마크로제닉스 각기 특징 보여

미국 텍사스주 샌안토니오에서 이달 10~14일 개최되는 글로벌 유방암 학술회인 2019 샌안토니오유방암심포지엄(2019 San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS)에서 지난 11일(현지시간) 미국 워싱턴주 보델(Bothell) 소재 시애틀제네틱스(Seattle Genetics), 아스트라제네카사 및 다이이찌산쿄(Daiichi Sankyo), 미국 메릴랜드주 록빌(Rockville) 소재 마크로제닉스(MacroGenics) 등이 유방암 항암제 최신 임상연구 결과를 발표했다.

시애틀제네틱스, 뇌로 전이된 유방암에서 뛰어난 효과 보여

시애틀제네틱스는 경구용 소분자 티로신인산화효소억제제(Tyrosine kinase inhibitor, TKI) ‘투카티닙’(tucatinib)의 임상 3상 데이터를 발표했다. 투카티닙은 HER2-양성 전이성 유방암 환자의 뇌전이(brain metastases) 유무와 관계없이 질병 진행 및 사망 위험을 감소시켰다.

이전에 평균 4번 가량 치료를 받았던 국소 진행성 또는 전이성 HER2-양성 유방암 여성 612명을 대상으로 진행했다. 그 중 절반 가까이 뇌전이를 경험했으며 로슈의 HER2 억제제인 ‘허셉틴주’(Herceptin 성분명 트라스투주맙, Trastuzumab), ‘퍼제타주’(Perjeta 성분명 퍼투주맙, Pertuzumab), 허셉틴의 항체약물결합체(antibody-drug conjugates, ADCs)인 ‘캐싸일라주’(Kadcyla 성분명 아도-트라스투주맙엠탄신 ado-trastuzumab emtansine)에 더 이상 반응하지 않는 환자군이었다.

치료가 어려운 이들 집단에서 허셉틴·경구용 세포독성항암제 카페시타빈(capecitabine)·투카티닙 등 3제 병용요법은 허셉틴 단일요법보다 질병진행 및 사망 위험을 46% 감소시켰으며, 하위집단인 뇌전이가 일어난 환자군에게서는 52%로 감소 폭이 더 큰 것으로 나타났다. 시애틀제네틱스 측은 “뜻밖의 놀라운 결과”라며 만족스러워했다.

HER2-양성 전이성 유방암 관련 신약 확산에도 불구하고 뇌전이를 겪는 상당수 하위집단 환자군은 취약한 의료여건에 놓여있다. 클레이 시걸(Clay Siegall) 시애틀제네틱스 최고경영자(CEO)는 “투카티닙이 유방암의 뇌전이에 효과를 보인 것은 기존에 뇌전이 환자에 효능을 보인 약물이 없었던, 유일한 성과이기에 대단히 기쁘다”고 말했다.

2017년 유방암 재발을 억제하는 보조요법제로 FDA 승인을 얻은 캘리포니아주 로스앤젤레스시 소재 푸마바이오테크놀로지(Puma biotechnology)의 ‘네링크스’(Nerlynx 성분명 네라티닙, neratinib 국내 미시판)는 뇌전이를 앓는 유방암 환자 치료제로 적응증을 확대해 지난 9월 FDA로부터 희귀의약품 승인을 받았다.

그러나 적응증 확대를 위해 실시한 임상 3상에서 네링크스 복용 환자 중 40%가 위험도 3등급에 해당하는 설사를 겪어 FDA는 이를 명시했다. 시애틀의 임상에선 투카티닙 복용환자의 13%만이 3등급 설사를 겪었다. 또 투카티닙 복용군의 5%가량은 네링크스 복용군보다 염증 관련 간효소 수치가 높게 나타났으나 이로 인해 임상을 중단한 환자는 네링크스보다 드물었다.

시애틀제네틱스는 가능한 빨리 미국 식품의약국(FDA)과 유럽의약품청(EMA)에 신약허가 신청을 할 계획이며 늦어도 내년 상반기엔 완료할 계획이라고 밝혔다. 이번 승인으로 작년 초 워싱턴 시애틀 소재 카스카디언테라퓨틱스(Cascadian Therapeutics)을 6억달러에 인수하면서 얻은 투카티닙 파이프라인이 더 입증될 것이다. 이 협상은 시애틀제네틱스가 중점을 둬 왔던 ADC 개발을 넘어서는 계기가 됐고, 다른 말기 고형 종양으로도 적응증을 넓힐 수 있는 희망을 줬다.

AZ+다이이찌, 기존 임상보다 PFS와 ORR 결과 2~3배, 간질성폐질환 부작용은 우려돼

아스트라제네카(AZ)와 다이이찌산쿄(Daiichi Sankyo)가 공동 개발 중인 ADC 신약후보물질 ‘트라스투주맙 데룩스테칸’(Trastuzumab deruxtecan 코드명 DS-8201 또는 T-DXd)의 글로벌 임상 2상(DESTINY-Breast01) 결과도 발표됐다.

트라스투주맙 데룩스테칸 단독요법으로 확인된 객관적 반응률(ORR)은 60.9%, 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 16.4개월로 나와 다른 항암제로 치료받고 더 나빠져 별다른 대책이 없는 전이성 유방암 환자에게 새로운 치료옵션이 될 전망이다.

임상에 등록한 HER2-양성 전이성 유방암 환자군은 보통 로슈의 허셉틴, 퍼제타를 초기 치료제로 투여받고 재발할 경우엔 캐싸일라로 치료를 받았다. 이미 이전에 평균 6번의 HER2 표적치료를 받아 더 이상 치료 옵션이 없는 환자군이었다.

DS-8201 임상 연구팀을 주도한 미국 다나파버암연구소의 이안 크롭(Ian Krop) 박사는 미국암연구학회(American Association for Cancer Research)에서 “DS-8201은 캐싸일라와 마찬가지로 단일클론항체를 포함하고 있으나 약물운반체(drug payload)로 미세소관억제제(microtubule inhibitor)가 아닌 토포이소머라아제 1 억제제(topoisomerase 1 inhibitor)를 사용해 미세소관억제제보다 2배 이상 많은 분자를 운반할 수 있다”고 말했다. 그는 이어 “DS-8201의 PFS와 ORR은 일반적인 다른 임상의 약 2배 또는 3배”라고 덧붙였다.

그러나 데이터가 희망적이지만은 않다고 외신은 보도했다. 환자의 99%가 메스꺼움, 구토, 백혈구 수 감소 등 부작용을 호소했으며 그 중 15%는 부작용으로 인해 임상시험을 중단했다. 환자 25명은 폐섬유화가 일어나는 간질성폐질환(Interstitial lung disease, ILB)이 부작용으로 발생했다. 대부분이 경미한 정도였지만 이 질병으로 4명은 사망에 이르렀다. 이는 임상 1상보다는 개선된 결과였으나 여전히 큰 단점으로 남았다.

크롭 박사도 허셉틴과 카드실라 등 다른 약물의 연구에서 볼 수 있는 것보다 DS-8201에서 간질성 폐질환 발생률이 더 높다고 인정했다.

트라스투주맙 데룩스테칸은 최근 FDA에 시판허가신청(BLA)을 제출했다. 우선심사 대상으로 승인 여부는 내년 2분기에 결정된다. 이번 연구 발표는 미국 뉴잉글랜드의학저널(The New England Journal of Medicine, NEJM)에도 게재됐다.

미국 투자기관인 제프리(Jefferies)의 분석가는 투자자 레터에서 “이번 임상 데이터가 명확한 효과를 보여주지만 간질성 폐질환이라는 부작용은 우려되는 점”이라며 “상업적으로 이같은 위험은 주의 깊은 모니터링이 필요하며 약물 사용의 확장 가능성을 초기에 제한하는 요소가 된다”고 말했다. 그럼에도 불구하고 트라스투주맙 데룩스테칸이 시판 시 15억달러의 매출을 올릴 것으로 전망했다.

한편 다이이찌는 지난달 4일 시애틀제네틱스로부터 DS-8201의 독점적 권한을 유지하기 위해 델라웨어주 지방법원에 기술권리 확인심판(declaratory judgement) 소송을 제기하며 선제적인 법적 대응에 나서기도 했다.

2008년 시애틀제네틱스는 다이이찌에게 ADC 기술을 사용할 수 있도록 권한을 부여했다가 2015년 계약이 만료됐으나 다이이찌는 이 기초기술을 바탕으로 계속 업그레이드해 지난 3월엔 임상 1상 데이터를 기반으로 아스트라제네카와 공동개발 계약을 맺고 13억5000만달러를 선투자 받았다. 이에 지적재산권을 둘러싼 다이이찌와 시애틀제네틱스 간 갈등이 불거졌다. 양사 간 법적 분쟁 결과에 따라 커다란 경제적 이해가 달려 있다. 블록버스터급 유방암 치료 항암제 DS-8201이 상용화될 경우 다이이찌는 선투자금 외에 추가 마일스톤까지 합해 아스트라제네카로부터 총 69억달러를 받기로 계약이 체결돼 있기 때문이다.

마크로제닉스, 특정 전이성 유방암 환자에서 전체생존기간 증가

마크로제닉스는 올해 마지막 몇 주를 앞두고 마르게툭시맙(margetuximab)의 미국 식품의약국(FDA) 신약승인신청(NDA)을 마무리하는 가운데서도 SABCS에서 새로운 유방암 3상 데이터를 발표했다.

이 회사는 지난 2월 마르게툭시맙의 SOPHIA 임상시험에서 일련의 1차평가 변수가 첫 번째로 달성됐다고 발표했다. 이 항체의약품은 HER2 양성 전이성 유방암 환자을 대상으로 한 4제 병용요법에서 허셉틴과 직접 비교한 임상 결과 무진행생존기간을 개선했다.

이번 SABCS에서는 마르게툭시맙이 전체생존기간(OS)에 미치는 영향을 평가한 두번째 중간분석 결과를 내놨다. OS의 중앙값에서 마르게툭시맙은 21.6개월로 허셉틴의 19.8개월에 비해 우위를 보였다. 그러나 p-값은 0.326로 통계적으로 유의하지 않았다.

SOPHIA 연구에서 통계적 유의성을 달성한 것은 2019년 9월까지 수집된 새로운 데이터로 PFS를 분석한 결과다. 또 허셉틴 대비 사망위험을 29% 감소한 것으로 나타나(p=0.0006) 유의성을 입증했다.

임상 참여 환자를 대상으로 한 세부 탐색적 분석에서 CD16A 유전형질(genotype)을 갖고 있는 환자군의 OS 중앙값은 4.3개월 더 연장되는 큰 격차를 보였다. 비록 p- 값이 0.087로 통계적 유의성이 떨어지기는 하지만 말이다.

이와 관련해 정상 CD16과 아미노산이 하나 다른 158F 대립유전자(allele)를 갖는 CD16A 유전형질은 허셉틴, 퍼제트, 캐싸일라 등 HER2 표적항암제로 치료받은 유방암 후기 환자에서 85%가 관찰됐다. 마크로제닉스의 스콧 쾨닉(Scott Koenig) CEO는 과거 허셉틴이 미약한 반응을 보인 것은 면역세포(단구세포) 표면의 CD16A 발현에 따른 것이라고 설명했다. 그는 “마르게툭시맙 분자설계를 통해 HER2 수용체 및 CD16A 유전자변이 수용체에 더 잘 맞물리게 개선했고 그 결과 효과의 크기가 상당히 드라마틱하게 증가했다”고 말했다.

마르게툭시맙의 핵심은 이중 특이적 분자라는 점이다. Y형 항체의약품의 갈래 상반부는 허셉틴과 동일한 특이성 및 친화도로 HER2에 유사하게 결합하지만, 그 하부 꼬리 또는 Fc 영역은 면역세포의 CD16 수용체를 활성화시키는 데 더 높은 친화성을 갖도록 설계됐다.

쾨닉은 “항체의약품으로 수용체에서 Fc 차별화를 통해 유효성의 차이를 직접비교한 것은 이번이 처음”이라며 “야생형 항체(wild type antibody)보다 탁월한 효과를 보여줬으며, 다른 고형종양에서도 마찬가지였다”고 말했다.

마르게툭시맙은 전이성 위암에서 항PD1과 병용요법으로 연구되고 있다. 치료가 시급한 위암 환자를 대상으로 한 마크로제닉의 2/3상 MAHOGANY 임상연구는 최근 환자등록을 시작했으며, 순조롭게 진행되면 의약품 승인신청을 서두르겠다는 의중을 갖고 있다.

쾨닉은 “온갖 화학항암요법으로 자연면역계가 만신창이가 된 환자들에게서도 마르게툭시맙이 효과를 보이는 게 더욱 인상적”이라며 “면역체계가 정비돼 보다 효율화된다는 사실은 큰 진전”이라고 강조했다. 마크로제닉스는 환자가 더 강력한 면역체계를 가질 수 있는 초기 단계에서 마르게툭시맙이 더 좋은 효과를 발휘할 것으로 기대하고 있다. 기존 약의 새로운 보조항암제로서의 가능성을 연구할 계획이다.

마크로제닉스는 연말까지 마르게툭시맙의 바이오의약품 품목허가신청(BLA)를 FDA에 제출할 것을 희망하고 있다. 이 회사로는 첫 FDA 신약 신청이다. FDA는 마르게툭시맙을 패스트트랙 심사 대상으로 지정했으며 SOPHIA 임상연구의 최종 OS 분석결과는 내년 하반기에 도출될 것으로 예상된다.

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