- 심한 통증엔 모르핀·펜타닐, 중증 통증엔 트라마돌·코데인 … 흔한 부작용은 변비
아편계 마약성 진통제 ‘오피오이드’ 사태에 연루된 미국의 제약회사 퍼듀파마(Purdue Pharma)가 지난 15일 결국 법원에 파산보호를 신청했다. 퍼듀는 마약성 진통제 ‘옥시콘틴’(성분명 옥시코돈, Oxycodone)을 공격적으로 광고하면서 중독성 등을 감춘 혐의로 다수의 주와 도시, 카운티 정부로부터 2600여건의 소송을 당했다.
오피오이드(opioid)는 아편과 비슷한 작용을 하며 강력한 진통 효과를 내는 마약성 합성 진통·마취제다. 미국에서는 오피오이드 계열 처방 진통제 남용에 따른 사망자 수가 늘며 오피오이드 중독이 심각한 사회 문제로 대두됐다. 급기야 도널드 트럼프 대통령은 ‘오피오이드와의 전쟁’을 선언했다.
미국 질병통제예방센터(CDC) 통계에 따르면 2013년에만 ‘옥시콘틴’, ‘오파나’ 등 마약성 진통제 과다복용으로 약 1만6000명이 사망했다. 2000년부터 2014년까지 미국에서 오피오이드로 인한 사망자 수는 14년 만에 370% 이상 증가했다. 2017년 약물 오남용에 따른 사망자는 7만200명이며 이 중 마약성 진통제로 숨진 비율은 68%에 달하는 것으로 보고됐다.
국내 마약성 진통제 소비량도 점점 늘고 있어 주의가 필요하다. 통증정책연구그룹(PPSG)이 발표한 2017년 기준 국가별 마약성 진통제 소비량 조사에서 국내 1인당 마약성 진통제 소비량은 연간 55㎎이다. 이는 전세계 43위에 해당하는 수치로 경제협력기구(OECD) 평균 258㎎과 미국 678㎎에는 한참 못 미치는 수준이지만 2005년에 비해 6배가량 증가했다고 분석했다.
국내 고령인구와 만성질환자 증가로 만성통증 환자도 증가세를 보이고 있어 마약성 진통제 사용도 늘어날 전망이어서 이들 약물에 대한 사회적 관심과 올바른 이해가 필요한 시점이다. 필수적이면서도 위험한 마약성 진통제에 대해 알아본다.
갑자기 신체 특정 부위에 통증이 느껴지면 치료를 하거나 원인을 알기 위해 병원을 방문하게 된다. 통증은 몸에 이상이 있음을 알려주는 고마운 신호로 질병이나 비정상적인 변화를 발견하는 계기를 제공한다.
통증은 통증 수용체 자극에 의해 발생하는 생체의 방어 반응이며 지각신경을 거쳐 대뇌피질 감각중추에 전달됨으로써 인체는 통증을 느끼게 된다.
대부분은 가벼운 두통, 생리통부터 강도가 높은 암성 통증까지 진통제로 조절이 가능하다. 그러나 이를 무시하고 적절한 치료를 하지 않으면 만성통증으로 심화되고 통증 자체가 원인이 돼 심장, 폐, 뇌, 척수 같은 주요 장기에 이상을 일으킬 수 있다. 면역기능이 떨어져 쉽게 질병에 노출되거나 우울증을 유발하기도 한다. 통증에도 신속한 약물 처방이 필요한 이유다.
진통제에는 크게 비마약성 진통제, 마약성 진통제가 있다. 약한 통증에는 일반약으로 많이 사용되는 아세트아미노펜 등 비스테로이드소염제(NSAIDs)를 사용하고 심한 통증에는 대뇌피질 지각령의 감수성을 저하시켜 통증을 억제하는 마약성 진통제를 사용한다.
비스테로이드 소염제는 신풍제약의 ‘피코펜정’(이부프로펜, ibuprofen), 녹십자의 ‘탁센연질캡슐’(나프록센, naproxen), 대웅제약의 ‘에어탈정’(아세클로페낙, aceclofenac), 삼진제약의 ‘임바론정’(설린닥, sulindac) 등이 있다.
일정 용량을 넘으면 투여량에 비례해 약효가 증가하지 않고 부작용 위험만 높아지는 천장효과(ceiling effect, 일부에선 천정효과)가 나타나는 한계가 있다. 최대 투여량으로도 통증이 조절되지 않으면 마약성 진통제 및 진통보조제 등을 고려해볼 수 있다.
마약성 진통제는 비교적 심한 급성 또는 만성 통증의 완화 및 수술 전 진정을 위한 전신마취 보조, 심한 기침발작 등에 사용된다. 천장효과가 없어 통증이 조절될 때까지 최대 용량 제한 없이 사용할 수 있는 것이 특징이다. ‘마약’이라는 단어에 거부감을 느껴 사용을 꺼리는 환자가 많아 국내 통증학회는 ‘마약성 진통제’ 대신 ‘오피오이드 진통제’라는 용어 사용을 권장하고 있다.
제형 및 함량에 따라 효능·효과에 차이를 보인다. 대부분 마약류로 ‘마약류 관리에 관한 법률’로 관리하고 있으며 남용의 우려가 있으므로 비먀약성 진통제에 반응하지 않을 경우 마약성 진통제를 사용한다. 대표적으로 코데인(codeine), 트라마돌(Tramadol), 모르핀(Morphine), 옥시코돈(Oxycodone), 하이드로모르폰(Hydromorphone), 펜타닐(Fentanyl) 등이 있다. 마약성 진통제는 아편유사제 수용체에 결합하는 강도에 따라 진통 효과의 강도가 달라진다. 수용체에 강하게 결합하는 모르핀, 펜타닐 등 강한 마약성 진통제는 용량에 비례해 진통 효과를 나타내는 반면 트라마돌과 코데인은 약한 진통 효과를 가진다.
마약성 진통제는 양귀비의 덜 익은 꼬투리에서 유액을 말려 채취한 아편과 이와 관련된 화합물이다. 통증 조절에 사용하는 아편에서 유래하거나 합성된 진통제를 아편유사제(오피오이드)라고 하며 양귀비에서 추출한 천연 알칼로이드, 천연 알칼로이드에서 유도한 반합성 알칼로이드, 처음부터 화학약품에서 합성한 성분 모두를 일컫는다. 중추신경계의 아편유사제 수용체에 작용하며 통증 자극을 전달하는 신경전달물질의 분비를 억제하여 진통 효과를 나타낸다.
장기간 사용하면 내성이나 신체적 의존성이 생길 수 있으나 이것이 마약중독을 의미하지는 않는다. 심한 중독으로 사망까지 이어지는 사례는 주로 개인의 무분별한 불법 오남용이 원인이다. 통증 환자에게 마약중독은 드물게 일어나는 현상이므로 앞서 염려하기보다 의료진과 상의해 올바르고 적절하게 복용하는 게 중요하다.
마약성 진통제는 약효 지속시간에 따라 서방형과 속효성으로 나뉜다. 서방형 진통제는 약효가 천천히 나타나고 오랫동안 지속되는 반면 속효성 진통제는 약효가 빠른시간 안에 나타나며 지속시간이 짧다.
만성통증이나 암성 통증에 주로 사용되는 것은 서방형 진통제다. 8시간에서 24시간 지속되는 서방형 진통제를 일정한 시간에 규칙적으로 복용하거나, 72시간 지속되는 패치제를 부착한다.
갑작스레 나타났다 사라지는 돌발통증에는 주로 속효성 진통제가 사용된다. 심한 급성 통증에는 주사제를 사용하며 경구제도 있다. 서방형 제제를 규칙적으로 사용하는 동안 돌발통증이 발생하는 경우 속효성 제제를 추가적으로 사용할 수 있다.
모르핀(Morphine)
모르핀은 8~14%의 아편을 주성분으로 하며 1806년 독일 화학자 프리드리히 빌헬름 아담 제르튀르너(Friedrich Wilhelm Adam Sertürner)가 봉오리 상태의 양귀비꽃을 알코올로 용해해 나온 아편에서 분리한 천연물질이다. 최초의 현대적 의약품이자 많은 오피오이드의 대부 격으로 새로운 진통제의 효과를 비교하는 대조군이 되기도 한다. 국내에서는 향정신성의약품으로 관리되고 있다.
모르핀의 분자구조는 엔도르핀과 비슷해 뇌가 쉽게 받아들이며 3~7시간 진통효과가 지속된다. 백색 침상 또는 결정성 분말이며 의료용으로 쓰이는 염산염은 물에 잘 녹는 성질이 있다.
다만 계속 사용할 경우 심한 중독성이 생기거나 금단증상을 일으킬 수 있어 주의가 필요하다. 1860년대 미국 남북전쟁에서 부상자들에게 고통 완화제로 모르핀을 투여해, 전쟁이 끝난 후 군인들이 모르핀 의존증상을 보이면서 ‘병사들의 병(Soldier‘s Disease)’이라는 용어가 생겨나기도 했을 정도다. 그러나 이런 위험성에도 암통증 환자에게는 여전히 유의미한 약물이다.
모르핀은 제일제약의 ‘모르핀염산염주사액’(성분명 염산모르핀, Morphine HCl), 하나제약의 ‘엠에스알서방정’(성분명 모르핀황산염수화물, Morphine sulfate hydrate) 등이 유통되고 있으며 서방정과 속효성이 있다. 주사제 외에 액제, 캡슐, 좌약 등 다양한 형태가 쓰인다. 주사제는 피하, 근육, 정맥, 경막외 또는 수막강내 등에 주사한다. 투여경로와 투여량은 환자의 연령, 증상, 통증 정도, 반응 및 내성에 따라 다르다. 정제는 성인의 경우 4시간마다 모르핀황산염수화물로서 15~30mg을 경구 투여한다.
모르핀 계열인 하이드로모르폰(hydromorphone) 성분의 한국얀센 ‘저니스타서방정’도 많이 처방되고 있다.
펜타닐(Fenyanyl)
펜타닐은 헤로인의 100배, 모르핀의 80배 진통 효과를 지닌 마약성 약물로, 암환자나 수술 환자를 위한 진통제로 개발됐다. 1950년대에 개발됐으나 실제로 사용된 것은 1960년대다.
국내에는 1968년 정맥마취제로 병원에 처음 도입됐으며 현재 경피 패치, 주사제 외에 흡수되는 점막 부위에 따라 경점막 속효성 비강분무제·구강정(뺨과 아랫잇몸 사이)·구강점막정(buccal tablet, 최후방 어금니위와 윗쪽 뺨과 잇몸 사이)·설하정(혀 아래) 등으로 나뉜다.
패치형은 붙이는 치료제로 경구 투여가 불가능한 환자에게 사용할 수 있으며 한번 붙이면 3일간 약효가 지속된다. 장기간 부착할 경우 피부에 과민반응이 일어날 수 있다. 경점막 속효성 제제는 최소 용량 제형으로 투여를 시작하고 서서히 증량한다.
한국얀센의 ‘듀로제식디트랜스패취’, 대웅제약의 ‘마트리펜패취’, 메나리니의 ‘앱스트랄설하정’(펜타닐시트르산염), 대웅제약의 비강분무제 ‘인스타닐 스프레이’, 현대약품의 ‘액틱구강정’ 등이 있다.
과거 펜타닐은 화학무기금지협약(CWC)이 치안 및 폭동 진압을 위해 허용한 비살상 화학물질에 포함돼 있다. 실제로 2002년 10월 모스크바에서 발생한 인질극 진압 당시 ‘펜타닐’과 ‘할로탄’을 혼합한 가스가 사용돼 100여 명이 사망한 바 있다.
지난 4월엔 미국 정부가 화학무기로 악용될 위험이 있는 펜타닐의 암시장 유통 확산을 막기 위해 펜타닐을 대량살상무기(WMD)로 공식 지정하는 방안을 논의한 사실이 보도되기도 했다.
옥시코돈(Oxycodone)
옥시코돈은 80년 이상 쓰여 비교적 효능과 안전성이 입증된 약물이다. 모르핀과 화학 구조식 상 유사하며 합성한다. 속방정, 서방정, 복합제, 주사제에 이르는 라인업을 갖춰 하나의 성분으로 관리가 가능하다는 탁월한 강점이 있다. 또 강한 마약성 진통제 사용 경험이 없는 환자에게 쓸 수 있는 유일한 성분이다. 국내 마약성 진통제 시장에서는 복합제를 포함해 옥시코돈 성분이 가장 많이 쓰이고 있다.
최근 문제가 된 퍼듀파마는 1993년 옥시콘틴 특허를 획득하면서 진통제 분야 강자로 이름을 날리기 시작했다. 이 회사 외에도 존슨앤드존슨(J&J), 테바 등 오피오이드 판매 제약사도 미국 정부로부터 마약 오남용 혐의로 압박당하고 있다. 극한의 상황에서만 사용 가능한 약물임에도 제약사들이 각종 마케팅으로 오피오이드 접근성을 높여 오남용 문제를 일으켰기 때문이다.
유니메드제약의 ‘아이알코돈정’(성분명 옥시코돈염산염, Oxycodone Hydrochloride)과 옥시코돈 복합제인 한국먼디파마의 ‘타진서방정’(성분명 옥시코돈염산염·날록손염산염, Oxycodone Hydrochloride·Naloxone Hydrochloride) 등이 있다.
트라마돌(tramadol)
약한 마약성 진통제이지만 다른 마약성 진통제에 비해 의존성과 부작용이 낮은 편이어서 마약류(향정신성의약품 등) 이 아닌 전문의약품으로 구분된다. 국내에서는 마약류로 분류하지 않는다. 진통에 대한 상승 효과를 나타내기 위해 비마약성진통제인 아세트아미노펜과 복합제로 사용되는 경우가 많다. 일반정, 서방정, 주사제 등이 있다.
한국얀센의 경우 울트라셋정 및 울트라셋세미서방정(아세트아미노펜/트라마돌염산, 325mg/37.5mg), 울트라셋이알서방정(각 650mg/75mg), 울트라셋세미정(162.5mg/18.75mg) 등으로 세분해 생산 중이다. 고령의 환자나 신기능·간기능에 문제가 있는 환자는 용량을 줄여서 사용해야 한다.
트라마돌 단일 성분으로서 캡슐제와 현탁정은 1회 50 mg을 경구투여하고, 30~60분 후에도 진통이 있을 경우 50 mg을 추가 투여한다. 서방정은 1회 100mg을 아침, 저녁에 복용한다. 1일 최고 400mg까지 투여할 수 있으며 한번 투여 후 6시간 이내에 다시 투여하지 않는다. 주사제는 1회 50 또는 100mg을 정맥주사 또는 근육주사한 후, 필요에 따라 4~5시간마다 반복 주사한다.
유한양행의 ‘트리돌캡슐’,‘트리돌솔루블정’은 정당 50mg, ‘트리돌서방정’은 정당 100mg 들어 있다.
타펜타돌(tapentadol) 성분은 뮤-아편양수용체(μ-opioid receptor, MOR)를 활성화하고 신경전달물질 노르에피네프린의 재흡수(norepinephrine reuptake)를 억제하는 이중기전으로 작용한다. 1일 최대 600㎎까지 식사와 무관하게 투여할 수 있다.
속효성 제제인 한국얀센의 ‘뉴신타 아이알정 50㎎’과 지속적 약효 방출제제인 ‘뉴신타 서방정 50㎎’이 있다.
부프레노르핀 (buprenorphine)
마약은 크게 △완전효능제(full agonist)인 Morphine, Codeine, Dihydrocodeine, Hydromorphone, Methadone, Meperidine, Hydrocodone △부분효능제(Partial agonists)인 Buprenorphine △혼합형 효능-길항제(Mixed agonist-antagonist)인 Pentazocine, Butorphanol, Nalbuphine 등으로 나뉜다. 모르핀, 헤로인 등 아편 유사물질의 과다 복용으로 인한 호흡저하를 역전시키기 위해 응급상황에서 정맥주사로 투여되는 아편제 길항제(opioid antagonist)로는 Naloxone, naltrexone 등이 있다.
부프레노르핀(Buprenorphine) 성분은 1966년 영국에서 합성된 대표적인 부분효능제 마약이다. 길항성 진통제라고도 한다. 부분효능제 마약이란 뇌내 아편수용체에 결합하는데 그 효과가 완전효능제보다 상대적으로 약하다. 효능제와 길항제의 특성을 겸비하고 있는 게 핵심이다. 이에 따라 완전효능제와 병존하면 같은 수용체를 놓고 경쟁적으로 작용하기 때문에 길항제처럼 작용하고 궁극적으로 완전효능제의 최대효과(천장효과)를 낮추게 된다.
비마약성 진통제로 효과를 보지 못한 중등도 또는 중증의 만성통증에 향정신성의약품으로 처방된다. 진통작용이 강하며 지속시간이 길다. 약물의존성이 낮고, 호흡곤란·순환계 영향 등 부작용도 적은 편이다. 불쾌한 정신증상 역시 거의 나타나지 않는 게 특징이다.
부프레노르핀은 아편수용체(μ수용체)에 대한 높은 친화력(지질친화성)과 느린 결합과 해리(dissociation)로 모르핀의 20~30배에 달하는 진통효과를 내지만 호흡억제나 축동작용 등 부작용이 약효가 소실된 후에도 잔존하는 단점이 있다. 금단증상은 저용량에서 약하게 나타나지만, 고용량에서는 긍정강화효과(positive reinforcing effect, 알코올이나 다른 마약류의 상습 복용으로 아편수용체가 활성화돼 기분이 좋아지고 점차 더 많은 용량을 투여해야 동일한 효과가 나타나는 악순환이 일어남)를 감소시킬 수 있는 장점이 있다. 다만 장기간 고용량을 투여하다 중단하면 모르핀 못잖은 강도로 금단증상이 발현한다.
부프레노르핀은 이미 30년 이상 주사제와 설하정으로 사용돼 강력한 효과를 입증받았다. 수술 후 동통에 0.2mg을 근육주사로 10시간 정도 진통효과를 얻을 수 있다.요즘엔 붙이는 패취제 형태가 많이 처방되는데 과거 3일 지속형 패취제가 최근엔 환자순응도가 높은 7일 지속형 패취제로 대체되는 추세다. 대표적인 7일 지속형으로 한국먼디파마의 ‘노스판패취’는 5mg, 10mg, 20mg 등 세 가지 제형으로 통증 정도에 따라 선택할 수 있다. 약물-매트릭스 구조를 통해 부프레노르핀을 일정 속도로 용출시켜 전신흡수되도록 고안했다. 반면 3일 지속형인 명문제약의 ‘부프레인패취’는 흡수율이 낮아 패취의 개당 약용량은 각각 20mg, 30mg, 40mg으로 오히려 더 많다.
코데인(Codein)
코데인은 생아편에 약 0.5~2.5% 정도 포함된 아편추출물이다. 1932년 프랑스의 화학자 겸 약사인 피에르 장 로비케(Pierre-Jean Robiquet)가 아편에서 분획했다. 무색 무취의 백색 결정체로 쓴맛이 나며 통증 완화나 기침치료에 효과가 있어 기관지염·인두염·후두염·기침·백일해·폐결핵·신경통·급경련통 등 중증도 통증을 완화하는 진통제로 사용된다. 지사제로도 쓰인다.
삼아제약의 ‘코데날정’(성분명 코데인), 한국파마의 '파마인산코데인정'(성분명 코데인)등이 있다.
마약성 진통제 역시 장기간 사용에 따른 부작용 가능성이 존재하므로 성공적인 통증 관리를 위해서는 흔한 부작용의 경우 미리 예상하고 적극적으로 관리해야 한다.
가장 흔한 부작용은 변비다. 모르핀은 장관의 연동운동을 억제하고 항문 괄약근의 긴장을 증가시켜 변비를 초래한다. 예방으로 자극성 하제(bisacodyl, dulcolax) 및 삼투성 하제(lactulose, magnesium sulfate)를 투여할 수 있다.
치료 초기나 증량 시에 진정이나 졸림이 나타날 수 있지만 빠르게 내성이 생겨서 적응된다. 증상이 2~3일 이상 지속되는 경우에는 중추신경계 병변, 약물, 고칼슘혈증, 탈수, 패혈증 등 다른 원인을 감별해야 한다.
구토, 구역도 투여 초기나 증량 시에 나타날 수 있으며 보통 1~2주 정도면 내성이 생긴다. 증상이 심한 경우 약제를 바꾸거나 항구토제를 사용한다. 구토의 다른 원인으로 변비, 항암제, 고칼슘혈증, 방사선 치료 등에 대한 감별이 필요하다.
호흡 억제도 급작스럽게 올 수 있는 부작용이다. 진통제의 용량을 급속히 증량하는 경우에 발생할 수 있으며 고령이거나 신장 기능이 좋지 않을 때 더 흔히 발생한다. 특히 처음 투여하는 환자에게는 적정 용량을 가늠하기 힘들기 때문에 더욱 주의를 기울여야 한다.
호흡 억제가 발생하면 마약성 진통제의 사용을 중지하고 기도를 확보한 후 산소를 흡입시킨다. 호흡 억제를 완전히 회복시키면 금단 증상과 함께 통증이 다시 나타나므로 날록손(naloxone)을 소량씩 투여해 호흡 억제만 호전시키고 진통작용은 유지되도록 해야 한다. 호흡수가 1분에 10회 이하라면 약 복용을 중단하고 부작용인지 의료진과 상의하도록 한다.
기타 부작용으로 배뇨장애와 소양감, 입마름, 섬망 등이 있으며 알파차단제, 항히스타민제, 항정신병제(antipsychotics)를 투여해 이를 완화할 수 있다.
코데인의 화학적 유사체로 진통효과는 코데인의 1.3배, 진해효과는 2배 정도로 디하이드로코데인(Dihydrocodeine)은 마약성 진통제로 목감기약, 종합감기약에 첨가된다. 마약으로 오남용되지 않도록 다른 감기약 성분과 복합제로 쓰이기 때문에 한외마약(전문약)으로 구분된다.
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