글락소스미스클라인(GSK)의 좌절된 다발성골수종 치료제 ‘블렌렙’(Blenrep: 벨란타맙 마포도틴-blmf, belantamab mafodotin-blmf, 개발코드명 GSK2857916)이 3제 병용요법으로 미국 식품의약품(FDA)로부터 재허가를 받았다.

GSK는 블렌렙(약어 B)이 ‘최소 2회에 걸쳐 치료한 경험이 있는 성인 재발성 또는 불응성 다발성골수종 환자들을 치료하기 위해 ‘벨케이드’(보르테조밉, 약어 V), 덱사메타손(약어 d)과 병용하는 요법(BVd요법)이 FDA의 승인을 받았다고 23일(현지시각) 발표했다. 앞서 최소한 2회에 걸쳐 사용한 치료제로는 단백질분해효소 저해제(proteasome inhibitor, PI)와 면역조절제( immunomodulatory agent, IMID)가 포함돼 있어야 한다. 

블렌렙은 2020년 8월 6일에 재발 또는 불응성 다발골수종 환자를 위한 단독요법(5차 치료제)으로 가속승인됐다. 항 B세포 성숙화 항원(B-cell maturation antigen, BCMA)를 표적하는, 또 항체약물결합체(anti drug conjugate, ADC) 제제로는 처음으로 다발성골수종 치료제로 승인받은 약으로 주목을 받았다. 

하지만 2022년 11월에 공개된 확증 임상 3상 시험에서 1차 평가지표인 무진행생존기간(PFS) 충족에 실패했다. 3상 ‘DREAMM-3’ 임상시험에서 블렌렙 단독요법과 ‘포말리스트캡슐’(POMALYST 성분명 포말리도마이드, pomalidomide) 및 저용량 덱사메타손 병용요법(PomDex)을 라벨 공개, 피험자 무작위 배정 방식으로 직접 비교 평가한 결과 무진행 생존기간 위험비(HR)는 1.03으로 통계적 유의성을 확보하지 못했다. 다만 무진행 생존기간 중앙값은 블렌렙이 11.2개월로, PomDex의 7개월보다 더 길었다. 하지만 FDA의 압력과 여론에 밀려 결국 2주만에 허가를 자진 취하하고 임상시험을 다시 진행하기로 결정했다.

이후 2건의 3상 임상시험에서 긍정적인 결과가 도출되자 신약승인신청서를 지난해 11월 25일 FDA에 다시 제출했다. FDA는 ‘블렌렙’ 기반 병용요법의 허가신청 건과 관련, 지난 7월 23일을 심사기한으로 설정했다. 하지만 7월에 이를 다시 3개월 연장키로 결정했다고 글락소스미스클라인에 통보했으며 이번에 승인을 재획득했다. 

이번 블렌렙 기반 병용요법(BVd)에 대한 FDA의 승인은 3상 ‘DREAMM-7’에서 확보된 자료를 근거로 이뤄졌다. 첫 번째 승인이 단독요법이었다면, 재승인은 병용요법에 관한 것이다. 

DREAMM-7 임상에서 앞서 단백질 분해효소 저해제와 면역조절제를 포함해 2회 이상 치료를 진행한 전력이 있는 환자를 대상으로 BVd 3중 병용요법을 진행한 그룹은 ‘다잘렉스’(다라투뮤맙)에 ‘벨케이드’, 덱사메타손을 추가한 3중 병용요법(DVd)을 받은 대조군에 비해 사망 위험성이 51% 임상적으로 유의미하게 감소한 것으로 입증됐다.

BVd군은 무진행 생존기간(PFS) 중앙값이 31.3개월에 달해 DVd군의 10.4개월보다 3배 가량 연장됐다. BVd 병용요법의 안전성‧내약성 프로필은 개별 약물들의 알려진 프로필들과 전반적으로 일치했다. 

다만 BVd 병용요법은 임상시험에서 각막병증, 시력 변화 등 안독성 발생률이 높았으며 이 때문에 FDA 자문위원회는 지난 7월 블렌렙 재승인에 반대하기도 했다. 당시 자문위는 블렌렙을 다케다(얀센)의 벨케이드와 병용했을 때는 5대 3으로, 브리스톨마이어스스큅의 포말리스트와 병용했을 때는 7대 1로 반대표를 던졌다. 자문위들의 대체적인 의견은 효과도 강력하지만 부작용도 강력하다는 것이었다. 자문위는 또 DREAMM 시리즈 임상시험 참여자의 인구통계학적 통계로 볼 때 각 연구에서 미국인 환자 비율이 5% 미만에 불과한 것도 문제삼았다. 이런 논란 끝에 결국 블렌렙 기반 병용요법이 재허가를 일궈냈다. 

글락소스미스클라인의 토니 우드(Tony Wood) 최고과학책임자는 “이번 블렌렙 병용요법의 재승인은 괄목할 만한 성과”라며 “미국 환자에서 전체생존기간을 포함한 잠재적 평가지표에서 비교우위를 보일 수 있을 것”이라고 기대했다. 그는 “다발성골수종 환자들은 거의 대부분 종양이 재발하고 있는데 동일한 작용기전의 치료제를 재사용할 경우 최적의 치료결과에 도달하지 못하는 경우가 많은 만큼 새로운 치료대안이 절실하게 요망된다”며 “블렌렙은 유일한 항-B세포 성숙화 항원(BCMA) 치료제”라고 장점을 환기시켰다. 또 “블렌렙 병용요법이 좀 더 이른 치료단계에서 사용될 수 있도록 뒷받침하기 위한 연구개발을 신속하게 진행해 나갈 것”이라고 다짐했다.

GSK는 초기 치료 단계에서 블렌렙을 투여하기 위해 임상 프로그램을 진행 중이다. 이전에 ‘한 가지 이상’의 치료를 받은 환자를 포함한 DREAMM-7 및 DREAMM-8 임상시험의 전체 생존기간 추적 관찰이 진행 중이며 관련 데이터는 2028년 초에 나올 예정이다. 이는 3차 치료제를 2차 치료제로 승격시키기 위한 시도다. 

새롭게 진단된 이식이 적합하지 않은 환자(1차 치료제 겨냥)를 대상으로 하는 3상 ‘DREAMM-10’ 임상은 작년 4분기에 시작됐다. 블렌렙의 1차 치료제로서 중간 효능 및 안전성 데이터는 2028년 초에 발표될 것으로 예상된다.

글락소스미스클라인은 부작용 우려 때문에 FDA가 조건으로 내걸은 새롭고 간소화된 ‘위험성 평가 및 완화전략’(REMS)을 이행해야 한다. 새 REMS는 적합한 사용과 환자 안전성을 뒷받침하는 한편 약물투여에 따른 부담을 낮추는 데 초점을 맞추고 있다. GSK는 DREAMM 임상시험 프로그램에서 도출된 최종 자료를 올해 안으로 미국 종합암네트워크(NCCN) 종양 임상실무 가이드라인에 제출할 예정이다. 글락소스미스클라인(GSK)의 다발성골수종 치료제 ‘블렌렙’의 안구독성에 관한 미국 식품의약국(FDA)의 안내문

블렌렙의 블랙박스 경고문에는 안구독성의 담겨져 있다. FDA는 “DREAMM-7 임상에서 벨란타맙 마포도틴에 의해 환자의 92%에서 안구독성이 나타났으며, 77%는 3등급 내지 4등급에 해당한다. 83%는 안구독성에 따른 용량 조절이 필요하다”고 적시했다. 아울러 주의사항으로 혈소판감소증 및 배아-태아 독성을 명시했다. 

블렌렙 병용요법은 유럽연합, 영국, 일본, 캐나다, 스위스, 브라질에서 재발성 또는 불응성 다발골수종 치료제로 승인 받았으며 중국을 포함한 다른 국가에서도 승인 심사가 진행 중이다.