스위스 제약기업 노바티스는 신약 ‘랩시도’(Rhapsido, 성분명 레미브루티닙, remibrutinib)가 H1-항히스타민제 치료에도 불구하고 증상이 지속되는 성인 만성 자발성 두드러기(chronic spontaneous urticaria, CSU, 만성 특발성 두드러기(chronic idiopathic urticaria, CIU)와 동의어) 환자를 위한 경구 치료제로서 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다고 30일(미국 현지시각) 발표했다.

이로써 랩시도는 만성 특발성 두드러기 치료제로 FDA 승인을 받은 최초의 브루톤 티로신 키나아제(Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 억제제가 됐다. 하루 2회 복용하는 알약이며 주사나 실험실 모니터링이 필요하지 않다. BTK를 억제하는 새로운 기전의 만성 특발성 두드러기 치료제인 노바티스의 ‘랩시도’

만성 특발성 두드러기는 면역조절 이상에 의해 주로 비만세포(mast cell)가 활성화돼 발병한다. 비만세포가 터지면(탈과립) 두드러기 및 알레르기를 유발하는 히스타민이 분비된다. 

CSU 환자는 면역체계가 알레르기(IgE) 또는 자가면역(IgG) 경로를 통해 활성화될 수 있으며, 이로 인해 면역세포인 비만세포 및 호염기구가 BTK 단백질을 활성화한다. 기전이 완전히 규명되진 않았지만 BTK는 일단 활성화되면 히스타민 및 친염증성(proinflammatory) 매개체의 방출을 유도하며 이는 CSU에서 흔히 관찰되는 붉고 부어오르며 가려운 두드러기를 유발할 수 있다.

랩시도는 BTK를 표적으로 삼아 히스타민 및 친염증성 매개체의 방출을 억제하는 데 도움을 주는 기전으로 작용한다. BTK 억제제는 B세포의 증식을 막아 자가면역질환이나 혈액암에서 B세포 매개 자가항체 생성을 억제하므로 이 또한 CSU 치료에 새로운 치료 방식을 제시할 수 있다.

이번 승인은 2세대 H1 항히스타민제 치료에도 불구하고 증상이 지속되는 환자를 대상으로 한 임상 3상 ‘REMIX-1’ 및 ‘REMIX-2’ 임상시험 결과를 근거로 이뤄졌다.

랩시도는 12주차에 위약과 비교했을 때 가려움증(ISS7), 두드러기(HSS7), 주간 두드러기 활성도(UAS7)의 베이스라인 대비 변화에서 우월성을 입증했다.

랩시도 투여군은 위약군 대비 유의하게 더 많은 환자들이 빠르면 2주차부터 12주 차까지 질병이 잘 조절된 상태(UAS7≤6)에 도달했고, 12주차에 환자의 약 3분의 1은 가려움증과 두드러기가 완전히 사라졌다.

랩시도는 실험실 모니터링이 필요 없는 안전성 프로파일을 입증했다. 가장 흔한 이상반응(발생률 3% 이상)은 코막힘, 인후통, 콧물(비인두염), 출혈, 두통, 오심, 복통이었다.

미국 마운트시나이 아이칸 의과대학의 마크 레브월(Mark Lebwohl) 박사는 “만성 특발성 두드러기는 환자를 쇠약하게 만드는 증상과 예측 불가능한 악화를 유발할 수 있는 심각한 질환”이라며 “이 질환은 진단하고 관리하는 것이 어렵다”고 설명했다. 그는 “레미브루티닙은 CSU를 치료하는 새로운 방식을 제시한다”며 “BTK 활성을 차단함으로써 CSU에서 비정상 면역반응의 핵심 경로를 억제하며, 이는 광범위한 환자들에게 신속한 증상 완화 효과를 제공할 잠재력을 지닌 흥미로운 새 옵션”이라고 덧붙였다. 

노바티스 미국법인 사장 빅터 불토(Victor Bultó)는 “CSU에서 최초이자 유일한 BTK 억제제인 랩시도의 승인은 간과되어 온 면역 관련 질환의 치료를 재정립하고 더 많은 환자에게 신속한 완화 가능성을 제공하기 위한 우리의 여정에서 중요한 이정표”라며 “알레르기, 피부과, 류마티스질환 치료를 발전시켜온 우리의 유산을 바탕으로 면역학 전반에 걸쳐 혁신적이고 환자 중심의 치료제에 대한 투자를 더욱 확대해 나갈 것”이라고 밝혔다.

REMIX 임상시험을 총괄한 시카고대 의과대학의 지젤 모스나임(Giselle Mosnaim 교수(알레르기 및 면역학)는 “이번 랩시도 승인은 만성 특발성 담마진(두드러기)의 치료에서 중요한 성과”라며 “신속하게 증상들을 완화해 주고, 매일 수반되는 두드러기와 소양증을 조절할 수 있도록 도움을 줄 것”이라고 말했다.

CSU에 수반되는 증상들은 예측할 수 없는 데다 확인된 원인 없이 6주 이상 재발할 수 있는 양상을 보인다. 게다가 진단되기까지 최대 24개월 정도가 소요될 수 있다. 항히스타민제들이 1차 약제로 사용되고 있지만, 전체의 50% 이상의 환자들에게서 여전히 증상들이 나타나고 있다. 고용량을 복용해도 차도가 나아지지 않는 패턴을 보인다. 이를 위해 주사제(졸레어, 듀피젠트)가 사용되지만 이에 적합한 환자들의 20%를 밑돌고 있는 실정이다. 

노바티스는 유럽연합, 일본, 중국을 포함한 여러 전 세계 국가에서 랩시도 승인신청서 제출을 마쳤다. 중국에서는 우선심사 대상으로 지정됐다.

레미브루티닙은 노바티스가 염증 유발요인으로서 BTK 경로를 표적으로 삼아 발굴 및 개발한 약물로 CSU 외에도 만성 유도성 두드러기(chronic inducible urticaria, CIndU), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa, HS), 식품 알레르기 등 다양한 면역관련 질환에 대한 치료제로 연구하고 있다.

노바티스는 랩시도에 앞서 CSU 치료제로 면역글로불린E(IgE)를 표적하는 생물학적제제 ‘졸레어주사’(Xolair, 성분명 오말리주맙, Omalizumab)를 보유하고 있다. 올해 4월 18일에는 사노피의 인터루킨-4/13 억제제 ‘듀피젠트’(Dupixent, 성분명 두필루맙 dupilumab)가 FDA으로부터 CSU 치료제로 승인받았다. 이는 졸레어가 2014년 3월 21일에 CSU 치료제로 허가받은 지 11년 만이다. 한편 한국 셀트리온이 개발한 졸레어의 첫 바이오시밀러인 ‘옴리클로'(Omlyclo)가 올해 3월 10일 FDA 승인을 받았다.

이에 따라 CSU 시장에서는 랩시도, 졸레어, 듀피젠트, 옴리클로 등 다자간 복잡 경쟁이 펼쳐지게 됐다.