미국 식품의약국(FDA)은 지난 4일(현지시각) HLB의 간암 신약 리보세라닙+캄렐리주맙에 대해 발급했던 대응종결서신(Complete Response Letter, CRL, 특정 사안에 대한 최종 결정 통보문) 원문을 공개했다. FDA는 작년 5월 16일과 올해 3월 20일자로 발급한 2건의 CRL을 홈페이지에 공개했다. 

지난 3월 당시. HLB는 두 달 후인 5월 재신청, 7월 승인을 목표로 했으나, FDA가 이들 약의 제조시설인 중국 장쑤헝루이제약(江蘇恒瑞醫葯, Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals, 항서제약) 공장에 대한 화학‧제조‧품질관리(CMC)에 대한 안전성 데이터 추가 제출을 요구하면서 일정이 지연되고 있는 상태다. 이에 항서제약은 CMC 지적사항을 보완해 연내에 승인 재신청을 제출한다는 계획을 밝혔지만 이번 CRL 공개로 이마저 여의치 않음이 드러났다.

HLB는 그동안 “헝루이제약 설비 등에 관한 사안은 HLB·엘레바·항서제약 3자 간 체결된 비밀유지계약(CDA)에 따라 항서제약 사전 동의 없이는 대외적으로 공지할 수 없다”는 이유로 구체적인 CRL 사유를 공개하지 않았다.

엘레바테라퓨틱스(Elevar Therapeutics)는 HLB그룹의 미국내 현지법인 자회사로 FDA 신약승인의 실질적인 행정절차를 진행하고 있다. 

HLB 주가는 리보세라닙의 FDA 허가 지연으로 연초에 연중 최고가 9만7600원에서 지난 8월말 연중 최저가 3만6200원 수준으로 반토막이 난 상태다. 이에 주주들 불안감이 가중되면서 불만이 폭발하자 본래 비공개하는 CRL 내용을 FDA가 이례적으로 공개한 것으로 보인다.

FDA는 지난해 5월 보낸 CRL에서 “리보세라닙 안전성과 유효성은 중국 항서제약이 개발 중인 면역항암제 캄렐리주맙과의 병용투여에서만 입증됐다”며 “캄렐리주맙이 미국에서 정식 승인을 받기 전까지는 리보세라닙 단독 허가는 불가하다”고 밝혔다. 

즉 리보세라닙+캄렐리주맙이 병용 치료제이기 때문에 한 개 약물만 심사를 통과해서는 사용을 할 수 없다는 뜻이다. FDA는 또 “일부 임상시험 현장실사(BIMO, Bioresearch Monitoring)를 완료하지 못했다”고 덧붙였다. 

아울러 처방 정보(Prescribing Information)와 포장·용기 라벨링(Carton and Container Labeling)은 신청서가 보완되기 전까지는 의견을 제시하지 않겠다고 밝혔다. 

다만 FDA는 신청사 측에 라벨링 규정 및 가이드라인 검토를 권고하며, 추후 재심사 시에는 SRPI(Selected Requirements for Prescribing Information) 체크리스트를 반드시 반영할 것을 요청했다.  

올해 3월 20일에 발송한 CRL에서는 “Form 483에 대한 만족스러운 답변을 해당 FDA 사무소에 먼저 제출해야 한다”고 요구했다. Form 483 양식의 서류는 FDA가 CMC 실사 후 발견한 위반 및 결함 사항을 적어 통보하는 문서다. 

또 PI(제품설명서)는 규정된 전자 형식인 SRPI 체크리스트 및 SPL로 업데이트 제출을 요구 하는 등의 내용이 담겼다. 비임상 및 임상 시험에서 확보된 안전성 자료보완(Safety update) 제출도 지시했다. 여기에는 △임상시험 중 중도 탈락‧사망 사례보고 △새로운 이상반응 발생 현황 △해외 사용 경험 △외국 라벨링 번역본 등을 제출하라는 내용이 포함됐다. 

FDA는 또 신청서 라벨링과 의약품 용기, 카톤 문구, 환자용 복양 안내문(Medication Guide) 등도 재검토 대상으로 돌려보냈다. HLB의 허술한 허가 준비 자세가 여실히 드러내는 대목들이다. 허가의 신속성만 앞세우다가 그 기초인 준비의 철저성에서는 부실함이 탄로났다. 

그럼에도 주주와 업계는 FDA가 공개한 CRL 원문에 리보세라닙 자체 안전성이나 유효성 지적이 없었다는 것에 안도하면서 투자 심리가 다소 회복되고 있다.

FDA는 안전성·유효성 자체에 대한 부정적 판단은 내리지 않았으니, 허가 심사에 필요한 전제 조건들만 충족하면 언제가는 FDA 승인을 받지 않겠냐는 희망이다. 

업계 관계자는 “FDA가 안전성과 유효성에 직접적인 문제를 지적하지 않았다는 점은 긍정적”이라면서도 “리보세라닙+캄렐리주맙 승인을 위해서는 캄렐리주맙의 미국 허가 여부가 선결 조건이 된 만큼, 단기간 내 허가 가능성은 제한적일 것”이라고 전망했다.

캄렐리주맙의 미국 내 승인이 선결 조건임에도 HLB 측은 여건만 성사된다면 근거 서류를 철저히 준비해 연내에 반드시 FDA 승인신청서를 재제출한다는 의향을 비치고 있다.