아스트라제네카(AZ)는 알도스테론 합성효소 저해제(aldosterone synthase inhibitor, ASI) 계열의 치료저항성 및 非조절성 고혈압 치료제 신약후보물질인 박스드로스타트(baxdrostat 개발코드명 CIN-107)의 3상 ‘BaxHTN’ 임상시험에서 도출된 전체 결과를 지난달 30일(현지시각) 공개했다. 

박스드로스타트 2mg 또는 1mg 2개 용량 중 하나를 경구 복용토록 한 후 12주차에 평가한 결과 평균 좌위(座位) 수축기혈압이 통계적, 임상적으로 유의하게 감소한 것으로 나타났다. 이로써 1차 평가지표를 충족했다.

이번 임상에는 조절되지 않거나 저항성(uncontrolled or resistant) 고혈압 등 조절이 어려운(hard-to-control) 고혈압 증상을 나타내는 환자들이 피험자로 참여해 기존 표준요법제에 박스드로스타트 또는 위약을 병용했다. 

12주차에 박스드로스타트 2mg 복용군은 착수시점 대비 평균 좌위 수축기혈압이 전체적으로 15.7mmHg 감소했다. 위약 대조군과 보정한 결과 9.8mg 감소한 것으로 분석됐다.

박스드로스타트 1mg 복용군은 착수시점 대비 수축기혈압이 14.5mmHg 감소했다. 위약 대조군 보정 결과 8.7mmHg 낮아진 것으로 분석됐다. 반면 위약 대조군은 평균 좌위 수축기혈압이 5.8mmHg 감소했다.

이 같은 시험결과는 조절되지 않는 고혈압 및 치료 저항성 고혈압 하위그룹에서 도출된 결과에서도 일치되는 경향을 보였다. 

박스드로스타트는 대체로 양호한 내약성을 보였고, 예상치 못했던 안전성 문제는 확인되지 않았다. 고칼륨혈증 발생이 확인된 비율은 1.1%로, 위약군과 비슷한 낮은 수치를 보였다.

박스드로스타트의 안전성 프로필은 작용기전과 일치했고, 대부분의 부작용은 경도로 평가됐다. 

이와 함께 ‘BaxHTN’ 임상에서 박스드로스타트는 2차 평가지표도 충족한 것으로 나타났다. 2mg을 복용했을 때 지속적이고 장기적인 혈압 감소효과가 입증됐다. 또 박스드로스타트 1mg 및 2mg 용량은 위약 대조군과 비교 시 이완기혈압 감소 효과가 컸다. 수축기혈압이 목표치였던 130mmHg 미만에 도달한 비율도 위약 대조군에 비해 3배 가까이 높게 나타났다.

사전에 정한 탐색적 분석결과를 보면 박스드로스타트는 위약 대조군과 비교 시 외래 환자의 24시간 측정 혈압 및 야간 수축기혈압이 유의미하게 감소한 것으로 나타났다. 이들 지표는 지속적인 혈압조절 및 심혈관계 위험성 감소와 관련한 핵심 요소다. 

박스드로스타트 2mg을 복용한 피험자 그룹을 보면 24시간 수축기혈압이 16.9mmg 감소한 것으로 나타났고, 2mg 및 1mg을 복용한 피험자 그룹에서 나타난 전체적인 야간 수축기혈압은 11.7mgHg 감소한 것으로 파악됐다.

3상 ‘Bax24’ 임상에서 외래환자를 대상으로 24시간 혈압 감소효과를 평가한 데이터는 연내에 상세한 결과가 나올 전망이다. 

이번 임상시험을 총괄한 영국 유니버시티칼리지런던 의대의 과대학의 브라이언 윌리엄스(Bryan Williams) 박사는 “박스드로스타트 복용군의 위약 보정 수축기혈압이 10mmHg 가깝게 감소한 것은 고무적”이라며 “이 같은 수준의 혈압 감소는 심근경색, 뇌졸중, 심부전, 신장병 위험성의 유의할 만한 감소와 실질적인 관련성이 있다”고 말했다.

그는 “이번에 공개된 자료는 알도스테론이 지금까지 알려진 것에 비해 조절이 어려운 고혈압에서 보다 큰 역할을 하고 있음을 시사한다”며 “박스드로스타트의 새로운 작용기전이 내포한 중요성을 강조한다”고 덧붙였다. 이어 “다양한 치료제들을 사용했음에도 불구하고 여전히 조절이 어려운 고혈압을 나타내는 수많은 환자들에게 박스드로스타트가 미칠 수 있는 잠재적 영향력을 드러낸다”고 해석했다.

아스트라제네카의 섀런 바아(Sharon Barr) 의약품 연구개발 담당 부회장은 “이번 임상 결과는 심혈관계 치료와 관련해서 가장 도전적인 분야의 하나로 손꼽히는 (조절하기 어려운) 고혈압을 개선하는 데 박스드로스타트가 행사할 수 있는 잠재력을 입증해 보였다”고 말했다. 그는 “수 개월 이내에 각국의 보건당국들과 박스드로스타트의 허가신청과 관련한 논의가 진행될 것”이라며 “만성 신장병, 심부전 예방 등 알도스테론이 핵심적인 역할을 하는 각종 적응증과 관련한 임상개발 프로그램이 신속하게 진행하겠다”고 덧붙였다.

이번 연구결과는 8월 29일~9월 1일 스페인 마드리드에서 개최되고 있는 유럽 심장병학회(ESC) 학술대회에서 8월 30일 발표됐다. 의학 학술지 ‘뉴잉글랜드저널오브메디신’에도 같은 날 논문이 게재됐다.

전세계 고혈압 환자 수는 13억명에 달하는 것으로 추산된다. 이 중 미국에서는 전체 고혈압 환자들의 50% 정도가 다양한 치료제들을 사용했음에도 불구하고 혈압을 조절하지 못하고 있다. 이 때문에 알도스테론 조절장애가 고혈압의 핵심적인 생물학적 촉진인자의 하나로 부각되고 있으며 나아가 심혈관계‧신장계 위험성의 증가에도 주요한 영향을 미치는 것으로 지목받고 있다.

대규모 메타분석 결과를 보면 수축기혈압을 10mmHg 감소시킬 경우 주요 심혈관사건(MACE) 위험성을 20% 정도까지 낮출 수 있는 것으로 알려지고 있다.

이런 상황에서 박스드로스타트는 ASI 계열 최초의 고도 선택적 알도스테론 합성효소 저해제로서 혈압 상승과 심혈관계‧신장계 위험성 증가를 촉진하는 호르몬을 표적하는 약물로 부상하고 있다. 현재 박스드로스타트는 전세계 2만명 이상의 고혈압 환자를 대상으로 고혈압, 1차성 알도스테론증에 대해 단독요법제로 평가받고 있다. 또 고혈압과 만성 신장병을 동반한 환자를 대상으로 ‘포시가정’(Farxiga, 성분명 다파글리플로진, dapagliflozin)과의 병용요법이 평가 중이다. 고혈압 환자의 심부전 예방요법제 등 여러 임상시험이 진행 중이다.

AZ는 향후 10년 동안 15개의 신약과 여러 치료제들을 시장에 출시할 계획이다. 그 일환으로 AZ는 2023년 1월 9일, 미국 매사추세츠주 월섬(Waltham)의 저항성 고혈압, 비조절 고혈압. 만성 신장병 치료제 개발 전문기업인 신코파마(CinCor Pharma, 나스닥 CINC)를 18억달러에 인수했다. 당시 계약에 따라 신코파마 주주들은 박스드로스타트가 미국 또는 유럽에 신약승인신청이 제출될 경우 1주당 10달러(총 5억달러)를 지급받는 조건부청구권(contingent value right, CVR)을 부여받았다.