미국 펜실베이니아주 콘쇼호켄CONSHOHOCKEN) 소재 마드리갈파마슈티컬스(Madrigal Pharmaceuticals, 나스닥 MDGL)는 중국 허베이성 스좌장시(石家庄市)의 CSPC제약(CSPC Pharmaceutical, 石藥集團有限公司)로부터 대사이상 관련 지방간염(MASH) 치료를 위한 경구용 GLP-1(글루카곤 유사 펩타이드-1) 후보물질인 ‘SYH2086’에 대한 글로벌 독점 라이선스 계약을 체결했다고 30일(현지시각) 발표했다.

SYH2086은 전임상 단계의 경구용 저분자 GLP-1 수용체 작용제 겸 오르포글리프론(orforglipron) 유도체다. 마드리갈은 자사의 대사이상 관련 지방간염(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH) 치료제 ‘레즈디프라’(Rezdiffra 성분명 레스메티롬 resmetirom)와 경구용 GLP-1 작용제 병용요법을 개발하기 위해 이번에 제휴했다.

계약에 따라 CSPC제약은 마드리갈에게 SYH2086의 개발, 제조, 상업화를 위한 글로벌 독점 라이선스를 부여하고, 선불 계약금으로 1억2000만달러를 받게 된다. 향후 개발, 인허가, 상용화 성과에 따른 마일스톤으로 최대 20억달러와 순매출에 따른 로열티를 받을 수 있게 된다. 마드리갈은 2026년 상반기에 임상 개발을 시작할 계획이다. 이번 계약은 올해 4분기에 완료될 예정이다.

CSPC제약은 특정 조건 하에 중국에서 다른 경구용 GLP-1 작용제는 계속 개발하고 상업화할 수 있다.    미국 마드리갈파마슈티컬스(위), 중국 CSPC제약 로고 

전임상 데이터에 따르면 SYH2086은 시험관실험에서 우수한 작용 활성을 나타냈고, 생체실험에서 혈당 강하 및 체중 감량 효과를 보였다. 다양한 동물종에서 광범위한 용량 범위에 걸쳐 선형(비례적) 약동학 프로파일을 나타냈고 중대한 안전성 위험은 관찰되지 않았다.

SYH2086은 갑상선호르몬수용체-베타(THR-β) 작용제 계열의 레즈디프라와 병용 시, 1일 1회 경구 복용하는 내약성이 양호한 계열 내 최고의 대사이상 관련 지방간염 치료제가 될 것으로 기대를 모으고 있다. 

레즈디프라는 2024년 3월 14일, 미국 식품의약국(FDA)으로부터 중등도~진행된 간 섬유화(섬유화 단계 F2/F3)를 동반한 비 간경변성, 비알코올성 MASH 치료제로 가속승인을 받았다. 이 약은 올해 1분기에 1억3700만달러의 매출을 올리며 애널리스트들의 예상치를 뛰어넘었다. 

마드리갈의 빌 시볼드(Bill Sibold) 최고경영자는 “우리는 올해 전략적 우선순위를 추진하는데 괄목할 만한 진전을 이뤄냈다”며 “레즈디프라의 성공적 출시를 밀어붙이고 2044년까지 계속될 새로운 지적재산권을 추가 확보했으며 대상성 MASH 간경변(F4c) 및 유럽 시장에서 다음 성장 단계를 위한 기반을 마련했다”고 밝혔다.

이어 “이번 SYH2086 글로벌 권리 확보 계약은 레즈디프라를 중심으로 파이프라인을 구축하면서 MASH 분야에서 선도적인 입지를 확대한다는 우리의 장기적인 목표에 완벽히 부합한다”며 “레즈디프라와 SYH2086 병용요법이 MASH 환자를 위한 계열 내 최고의 경구용 치료제를 제공할 잠재력을 지니고 있다고 믿는다”고 강조했다.

이번 행보는 덴마크 노보노디스크의 세마글루타이드(semaglutide) 성분 비만치료제인 ‘위고비’(Wegovy)가 MASH 관련 3상 ‘ESSENCE’ 임상에서 치료 72주차에 괄목할 만한 증상 개선을 입증해 ‘뉴잉글랜드저널오브메디신’에 지난 4월 30일에 게재된 것과 적잖은 관련이 있는 것으로 관측된다. 

72주차에 세마글루타이드 2.4mg을 투여받은 사람의 62.9%가 1차 평가지표인 간섬유증 악화(worsening) 없이 지방간염이 해소(resolution)된 반면 위약에서는 34.3%가 해소돼 반응자 비율 추정치 차이(estimated difference in responder proportions, EDP)가 28.7%(95% CI, 21.1~36.2; P<0.001)을 보였다. </p>

72주차의 세마글루티드 2.4mg 투여군은 36.8%가 두 번째 1차 평가지표인 지방간염 악화 없이 간 섬유증이 개선(improvement)된 반면 위약군에서는 22.4%에 머물렀다(EDP, 14.4%; 95% CI, 7.5~21.3; P<0.001).</p>

72주차에 세마글루티드 2.4mg 투여군은 32.7%가 2차 평가지표인 지방간염이 해소되고 간 섬유증이 개선된 반면 위약군은 16.1%에 그쳤다(EDP, 16.5%; 95% CI, 10.2~22.8; P<0.001).</p>

이에 대해 지난 5월 시볼드 CEO는 레즈디프라의 첫 분기 매출실적을 발표하면서 “레즈디프라 복용자의 25%가 이미 GLP-1 작용제를 복용하고 있으며, 비록 GLP-1 작용제가 MASH 전용 치료제는 아니지만 10년 이상 사용돼왔음에도 MASH 치료제에 대한 별도의 수요가 존재한다”고 설명했다. 이어 “세마글루타이드는 MASH 진단을 가속화하는 데 도움이 된다”며 “노보노디스크의 MASH 시장 확대 전략은 마드리갈에도 이롭다”고 덧붙였다.

CSPC제약 파이프라인의 잠재력을 발굴한 것은 마드리갈뿐만이 아니다. 지난 6월 13일, CSPC제약의 기존 파트너인 아스트라제네카는 CSPC에 1억1000만달러의 선불계약금을 지급하는 조건으로 새로운 만성질환 및 면역질환 경구용 치료제를 인공지능 기반 플랫폼으로 발굴하자는 계약을 체결했다. 

CSPC는 선불금 외에 최대 16억2000만달러의 잠재적 개발 성과금과, 최대 36억달러에 달하는 순매출 대비 로열티도 함께 보장받았다. 전부 합하면 53억3000만달러 규모의 계약이다.

앞서 아스트라제네카는 2024년 10월에 CSPC로부터 전임상 단계의 심혈관질환 신약후보물질에 대한 라이선스를 1억달러에 도입하는 계약을 맺었다. 

마드리갈의 데이비드 소르겔(David Soergel) 최고의학책임자는 “레즈디프라와 경구용 GLP-1 병용요법을 개발하려는 임상적 근거는 명확하다”며 “하루 한 번 복용하는 약물로 GLP-1의 체중 감량 효과와 레즈디프라의 섬유화 및 지질 감소 효과를 균형 있게 결합해 MASH에서의 유효성 및 내약성을 최적화할 방침”이라고 설명했다. 이어 “중추적 3상 ‘MAESTRO-NASH’ 임상시험에서 체중이 5% 이상만 감소해도 레즈디프라의 항섬유화 효과가 향상되는 것으로 나타났기 때문에 SYH2086과의 병용요법이 MASH 환자에게 더 높은 치료 효과를 제공할 수 있을 것으로 확신한다”고 덧붙였다. 

CSPC제약의 동첸 차이(Dongchen Cai) 이사회 의장은 “MASH에 대해 최초로 승인된 치료제를 개발한 혁신적인 기업인 마드리갈이 우리의 경구용 GLP-1을 도입한다는 소식을 발표하게 돼 기쁘다”며 “마드리갈의 강력한 임상 개발 및 상업화 역량이 SYH2086의 모든 잠재력을 이끌어내어 환자들에게 혜택을 제공할 것으로 믿는다”고 말했다.