FDA가 올해 상반기 신약 승인 신청 기준 완결된 응답서신(CRL)을 통해 승인을 거부한 사례는 모두 9건이다. 

헬스오가 8일 FDA 상반기 신약승인 및 CRL 발행현황을 분석한 결과, 승인거부사례는 지난해 대비 비슷한 수준이었으나 빅파마의 승인거부사례가 소폭 증가한 것으로 분석됐다. 통상 승인 신청 준비 과정에 어려움을 겪는 중소형 제약사가 CRL 접수받는 빈도가 높았으나 올해 상반기에는 대형 글로벌 제약사도 피하지 못했다는 약간의 변화가 있다.

대표적으로 아스텔라스의 졸베툭시맙(zolbetuximab), 리제네론의 오드로넥스타맙(Odronextamab), 애브비의 파킨슨병 환자 치료제 'ABBV-951', 엠에스디와 다이이찌 산쿄의 첫 합작 항체약물접합체(ADC)인 파트리투맙 데룩스테칸(Patritumab Deruxtecan) 등 4품목이 CRL를 수령했다.

세포-유전자 치료제 2품목을 제외한 FDA CDER 기준 7건의 CRL이 발행됐는데, 이 중 4 품목이 빅파마의 품목으로 과반을 넘는다. 이는 상반기 빅파마의 신약 승인 건수가 급감하는데 하나의 요인으로 작용했다.

단클론, 이중항체, 항체약물접합체, 항서제약의 PD-1 등 항암 관련 생물학제제의 승인 거부 비율이 늘어나면서 상반기 신약승인 품목중 항암제 비중과 생물학제제 비율이 낮아는 현상으로 이어졌다.

가장 먼저 지난 1월 8일 아스텔라스의 최초의 클라우딘(CLDN)18.2 단클론 항체인 졸베툭시맙(zolbetuximab)이 CLDN18.2 양성, HER2 음성 위암 및 위식도 접합부 선암 1차 치료를 적응증한 FDA 승인 신청이 거부됐다.

승인 거부 결정과 관련 완결된 응답서신에서 제시된 문제는 위삭 생산시설에 대한 실사를 통해 발견된 문제라고 설명했다. FDA는 아스텔라스의 재승인 신청을 5월 말 수락했으며 승인 결정 예정일을 11월 9일로 설정했다.

FDA는 이어 2월 최초 조현병 음성 증상 치료제 후보인 미네르바(Minerva)의 롤루페리돈(Roluperidone)의 승인을 거부했다. CRL을 통해 임상 데이터의 문제를 지적받아, 재승인 신청까지는 상당한 시일이 소요될 것으로 예상된다.

이미 22년 8월 승인 신청서 접수 거부서한(Refuse to File Letter, RFL)을 수령하고 항소 과정을 통해 23년 4월 신청서 재제출을 진행했으나 결국 승인 거부됐다. 추가 임상 요구를 거부하고, 항소 과정을 거치더라도 재신청까지는 적잖은 시간이 소요될 수밖에 없다.

2월 23일에는 베타 락탐 계열의 항생제와 내성 억제 기전의 베타 락탐 마제 억제제 복합 항생제인 베나트록스(Venatorx) 파마슈티컬스와 멜린타(Melinta) 테라퓨틱스의 세페핌-타니보박탐(Cefepime taniborbactam)이 승인 거부됐다. 적응증은 복합 요로 감염으로 임상적 안전성과 유효성 문제는 지적받지 않았다. 아직 재승인 신청 소식은 없다.

3월에는 리제네론의 CD20·CD3 이중항체 오드로넥스타맙(Odronextamab)의 승인이 거부됐다. 적응증은 재발성 불응성 여포성 림프종과 미만성 거대 B세포 림프종 3차 요법을 적응증으로 FDA에 가속 승인 신청을 했으나 확증 임상 등록 관련 문제를 지적받았다. 승인 신청 용량과 확증 임상 설계상의 용량의 차이가 문제가 됐다.

확증 임상에서 가속 승인 신청 용량도 포함, 임상시험이 진행되도록 재조정을 요구받았으며 임상 완료 시점에 대한 조정 등의 합의가 필요하다는 점도 지적받았다. CD20·CD3 이중항체로는 4번째 FDA 도전 품목이다.

4월에는 아베오나 테라퓨틱스(Abeona Therapeutics) 열성 이영양성 수포성 표피박리증(RDEB) 치료제 후보 Pz-cel(prademagene zamikeracel)의 승인을 거부했다. 병변에 부착하는 시트지 형태의 세포치료제로 제조시설의 문제가 발목을 잡았다.

5월에는 HLB의 리보세라닙(Rivoceranib)과 항서제약의 PD-1 캄렐리주맙(Camrelizumab)의 간암 적응증 승인 신청이 거부됐다. 항서제약의 제조시설 문제를 지적받았으며 3일 FDA와의 미팅을 마치고 재심사를 추진한다는 소식을 전했다.

6월에는 애브비의 파킨슨병 환자 치료제 포스카르비도파/포스레보도파 성분의 ABBV-951에 대한 승인 신청 건에 대해 FDA가 승인을 거부했다. 카르비도파/레보도파의 전구 약물로 개량 신약 경로가 아닌 신약 승인 경로로 승인 신청됐을 가능성이 높다. 제3자 제조 시설의 검사 중에 발견된 문제가 거부의 사유다.

엠에스디와 다이이이찌 산쿄가 협업, 첫 승인 신청을 진행했던 항체약물접합체(ADC) 파트리투맙 데룩스테칸(Patritumab Deruxtecan)에 대해 EGFR 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 3차 요법을 적응증으로 한 승인 신청을 FDA가 거부했다. 위탁 제조 시설의 문제를 지적받았다.

FDA는 로켓 파마슈티컬스(Rocket Pharmaceuticals)의 백혈구 부착결핍증(LAD-I) 유전자치료제 후보 '크레슬라디(Kresladi ; marnetegragene autotemcel)의 승인을 거부했다. 3개월 검토 연장 끝에 CRL 발행이 이뤄졌으며 화학 제조 및 관리 정보 검토 과정에서 문제가 지속 제기됐다.