일본 에자이와 미국 바이오젠은 알츠하이머병 치료제 ‘레켐비주’(Leqembi 성분명 레카네맙, lecanemab-irmb) 자가주사용 피하주사제의 주1회 유지요법의 승인을 받기 위해 미국 식품의약국(FDA)에 순차제출(rolling submission) 절차를 개시했다고 15일(미국 현지시각) 발표했다. 

앞서 레켐비 피하주사제 주 1회 유지요법은 FDA로부터 ‘패스트트랙’ 심사대상으로 지정된 바 있다.

레켐비 정맥주사제는 지난해 7월 경도인지장애(MCI) 또는 경도 치매 증상을 나타내는 알츠하이머병 치료제로 FDA 정식 승인을 얻었다. 가속승인은 이보다 6개월 앞선 지난해 1월에 이뤄졌다. 정식 승인 후에도 추가적인 뇌내 진단검사(약물적합성 검사), 정기적인 뇌 영상진단검사(부작용 모니터링)가 요구됨에 따라 미국에서는 처방 시점이 늦어졌다. 올해 1월 기준 미국에서 레켐비를 투여 받은 환자는 2000명이고, 8000명 가량이 대기하고 있는 것으로 알려졌다.

이번 피하주사제 승인신청은 3상 ‘Clarity AD’ 임상시험의 라벨공개 연장시험에서 도출된 자료와 관찰자료의 모델링 결과를 근거로 이뤄졌다. 에자이는 당초 지난 4월에 피하주사제 신청자료를 제출하려 했으나 FDA가 추가적으로 ‘3개월 면역원성’(three-month immunogenicity) 데이터를 요구하는 바람에 제출이 지연됐다. 

레켐비 피하주사제가 승인되면 자택 또는 의료기관에서 활발하게 투여될 것으로 예상된다. 환자가 병원을 방문하거나 간호사와 간병인으로부터 케어를 받을 필요성이 감소하기 때문에 편리하고 비용과 시간이 절감된다. 특히 약물 투여에 소요되는 시간이 정맥주사제에 비해 훨씬 적다는 장점이 환자들에게 어필할 것으로 보인다.

피하주사제는 유지요법제이므로 그 전에 정맥주사제로 초기 치료를 받아야 한다. 360mg 주 1회 피하 자가주사 유지요법제는 심사기간 중에도 치료 개시 단계에서 정맥주사제 100mg/mL 격주 1회 투여 착수단계를 마친 환자들은 고도의 독성을 나타내는 원시섬유(protofibrils‧용해성 응집인자)를 지속적으로 제거하기 위해 유효농도의 ‘레켐비’를 주 1회 (정맥주사로) 투여받아야 한다. 원시섬유는 뇌내에서 아밀로이드-베타 플라크를 제거한 후에도 지속적인 신경손상을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다.

알츠하이머병은 플라크가 축적되기 이전부터 시작돼 축적된 후에도 지속적으신경독성을 일으킨다. 자료에 따르면 초기부터 지속적으로 치료하면 뇌내에서 플라크가 제거된 후에도 유익성을 나타내는 기간을 연장될 수 있는 것으로 여겨진다.

레켐비는 미국, 중국, 일본에서 승인됐으며 한국, 유럽연합(EU), 호주, 브라질, 캐나다, 홍콩, 영국, 인도, 이스라엘, 러시아, 사우디아라비아, 타이완, 싱가포르. 스위스 등에서는 허가신청서가 제출된 단계이다.

에자이는 앞서 지난 3월 31일 레켐비의 ‘월 1회 정맥주사 유지요법제’의 허가신청서를 FDA에 제출한 바 있다. 이 신청서가 접수될 경우 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 따라 대략 내년 1월말에 승인 여부가 결정될 것으로 예상된다.

에자이는 글로벌 마켓에서 레켐비의 개발과 허가신청 과정을 총괄하고 있으며, 바이오젠은 공동 유통 및 판촉을 담당하고 있다. 이와 관련, 모든 최종적인 결정권은 에자이가 갖고 있다.

레켐비의 가장 흔한 이상반응은 두통, 주사 관련반응, 부종 또는 삼출을 동반한 아밀로이드 관련 영상 이상(amyloid related imaging abnormalities, ARIA) 등이다.

레카네맙 투여군에서 부종 동반 ARIA(ARIA with edema, ARIA-E)는 13%(898명 중 113명)에서 나타나고 있다. 반면 위약군에선 2%(897명 중 15명)에 그쳤다. 출혈 동반 ARIA(ARIA with hemosiderin deposition, ARIA-H)는 레켐비군에서 17%(898명 중 152명), 위약군에서 9%(897명 중 80명)이었다. 다만 ARIA-E와 상관없는 독립적인 ARIA-H의 위약군 대비 증가는 발견되지 않았다.

레켐비와 동일 계열 알츠하이머병 약물은 아포지단백 E ε4(Apolipoprotein E ε4, ApoE ε4) 동형접합체(Homozygote) 유전자를 갖춘 경우(전체 알츠하이머병 환자의 15%이내)는 이형접합체에 비해 증상이 있는, 심각한 및 심각한 방사선학적 ARIA를 포함해 ARIA 발생률이 더 높다. 따라서 의사가 이 약을 처방하려면 ARIA 발생 위험을 파악하기 위해 ApoE ε4 양성 여부를 사전에 테스트해야 한다. 그 유전자 검사를 놓고 환자와 상의해야 한다. 의사가 이 검사를 수행하지 않더라도 레켐비를 처방할 수는 있지만 이런 사실을 환자에게 고지해야 한다. 다만 ApoE ε4 동형접합체가 ARIA에 대한 위험을 높이는지에 대한 확정적인 근거는 아직 없다. 

한편 FDA는 레켐비의 경쟁 상대가 될 릴리의 알츠하이머병 신약후보 도나네맙(donanemab)과 관련, 말초·중추신경계약물자문위원회를 오는 6월 10일 소집한다고 이달 7일 밝혔다. 이미 한 차례 가속승인을 거부당한 도나네맙이 이번 두 번째 정식승인 도전에서 자문위로부터 어떤 평가를 받을지 주목된다. 

릴리는 2022년 2상 ‘TRAILBLAZER-ALZ’ 결과를 바탕으로 FDA에 가속승인을 신청했다. 릴리는 도나네맙으로 치료받은 환자 100명 이상에 대한 데이터를 제출했다. 상당 수 환자에서 아밀로이드 플라크가 빠르게 감소하면서 치료 6개월 만에 투약을 중단했다.

그러나 FDA는 2023년 1월, 12개월 이상 약물을 투여한 환자 수가 너무 적다며, 이에 부합하는 최소 100명 이상의 환자 데이터를 요구했다. 이에 릴리는 지난해 5월, 3상 ‘TRAILBLAZER-ALZ 2’ 연구에서 긍정적인 데이터를 도출했다며 이를 바탕으로 정식 허가를 신청했다.

릴리가 발표한 자료에 따르면 TRAILBLAZER-ALZ 2의 주요 대상 그룹인 타우 단백질 수치가 중간 수준인 알츠하이머병 환자에서 도나네맙 치료는 통합 알츠하이머병 평가 척도(iADRS)로 측정했을 때 위약 대비 인지 및 기능 악화를 35% 늦추는 것으로 나타났다. 연구 대상자 전체에서는 22% 늦췄다. 도나네맙은 인지 및 기능을 개선하는 효과와 더불어 치료 시작 6개월 뒤부터 뇌의 아밀로이드 플라크 수치를 유의하게 낮췄다.