미국 식품의약국(FDA)은 스위스 알슈빌 소재 제약기업 바질레아파마슈티카(Basilea Pharmaceutica International)의 새로운 항생제 ‘제브테라’(Zevtera 성분명 세프토비프롤 메도카릴 나트륨, ceftobiprole medocaril sodium) 주사제)를 3일(미국 현지시각) 허가했다. 

제브테라는 △우측 감염성 심내막염(endocarditis)을 포함한 성인 황색포도상구균혈류감염증(Staphylococcus aureus bloodstream infections, SAB, 균혈증·bacteremia) △성인 급성 세균성 피부 및 피부조직 감염증(acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) △생후 3개월 이상에서 18세 미만의 소아 또는 성인 지역사회 감염(획득) 세균성 폐렴(community-acquired bacterial pneumonia, CABP) 등 3가지 적응증을 획득했다.

제브테라의 SAB 적응증은 피험자 무작위 배정. 기존 약제와의 대조평가, 이중맹검, 다국가 및 다의료기관 방식으로 진행된 1건의 임상시험을 통해 평가됐다.

이 임상에서 총 390명의 피험자들은 무작위 분류를 거쳐 각각 ‘제브테라’(192명) 또는 ‘큐비신주’(답토마이신·daptomycin) 및 ‘아작탐주’(아즈트레오남‧aztreonam : 198명)을 투여받았다. 1차 평가지표는 내원했을 때 ‘전체적인 성공’(overall success)에 도달한 비율을 측정하는 데 두어졌다.

전체적인 성공은 무작위 분류를 거쳐 항생제를 투여받은 후 70일차에 내원했을 때 생존, 증상개선, 혈류 속 황색포도상구균 제거, 새로운 황색포도상구균 혈류 감염증 합병증 부재, 기타 효과적인 항생제 미사용 등을 지칭하는 개념으로 사용됐다.

분석 결과 제브테라 투여군은 69.8%가 전체적인 성공에 도달했다. 큐비신 및 아작탐 병용 투여군은 68.7%로 비슷했다.

제브테라의 ABSSSI 치료 효능은 피험자 무작위 분류, 대조, 이중맹검법, 다국가방식의 임상시험 1건을 통해 평가됐다. 총 679명의 피험자들이 참여한 이 시험에서 무작위 분류를 거쳐 각각 제브테라(335명) 또는 반코마이신 및 ‘아작탐’(344명)이 투여됐다. 1차 평가지표는 치료 시작 후 48~72시간에 나타난 ‘초기 임상적 반응’(early clinical response)을 평가하는 데 두어졌다.

초기 임상적 반응은 원발성 피부병변이 최소 20% 감소하고, 최소한 72시간 동안 생존하고, 추가적인 항균제 투여 또는 예정에 없었던 수술을 받지 않은 것으로 정의됐다.

분석 결과 제브테라 투여군은 91.3%가 초기 임상적 반응에 도달해 반코마이신 및 아작탐 병용 투여군의 88.1%를 약간 웃돌았다.

제브테라의 CABP 효능은 1건의 피험자 무작위 분류, 대조, 이중맹검법, 다국가, 다의료기관 방식의 임상시험을 통해 평가됐다. 총 638명의 피험자들은 무작위 분류를 거쳐 각각 제브테라(314명) 또는 세프트리악손 및 ‘자이복스주’(리네졸리드‧linezolid : 324명)를 투여받았다. 이 시험의 피험자들은 CABP로 입원했고, 최소한 3일 동안 항균제 정맥주사를 필요로 한 환자들이었다. 1차 유효성 평가지표는 치료를 마친 후 7~14일차에 내원했을 때 임상적 치유율을 평가하는 데 두어졌다.

분석 결과 제브테라 투여군은 76.4%가 ‘임상적 치유’(clinical cure)에 도달해 세프트리악손 및 자이복스 병용 투여 대조군의 79.3%와 별다른 차이를 보이지 않았다. 3일차의 ‘임상적 성공’(clinical success)은 각각 71%, 71.1%로 대동소이했다.

소아 및 성인 CABP 환자들이 유사한 치료과정을 거치고 있는 만큼 FDA는 성인 지역사회 감염 세균성 폐렴 환자들을 대상으로 진행되었던 제브테라의 임상시험과 138명의 생후 3개월에서 18세 미만 소아 폐렴 환자들을 충원해 이루어진 1건의 임상시험 결과 등을 근거로 성인 및 생후 3개월에서 18세 미만의 CABP치료제로 제브테라를 승인했다. 

FDA 약물평가연구센터(CDER) 항감염제국의 피터 킴(Peter Kim) 국장은 “FDA는 안전하고 효과적인 것으로 입증된 새로운 항생제들의 사용을 촉진하기 위해 노력하고 있다”며 “다수의 중증 세균감염증에 대응하는 또 하나의 치료대안으로 이제 제브테라를 제공할 수 있게 됐다”고 말했다.

미국 듀크대 의대 분자유전학·미생물학과 교수인 밴스 파울러(Vance Fowler) 교수는 “이번 SAB 승인은 메티실린내성황색포도상구균(MRSA) 환자를 치료할 수 있는 적응증을 포함하고 있기 때문에 특히 중요하다”며 “복잡성 황색포도상구균 감염은 사망률이 높으며 상당한 질병이환율과 관련이 깊어 이를 치료하기 위한 더 많은 옵션이 필요하다”고 말했다. 

성인 SAB 환자에서 가장 흔하게 나타난 부작용은 빈혈, 구역, 저칼륨혈증, 구토, 설사, 일부 간염증효소 수치 상승, 혈중 크레아티닌 증가, 고혈압, 백혈구감소증, 발열, 복통, 세균감염증, 두통, 숨참(dyspnea) 등이었다.

성인  ABSSSI 환자에서 가장 흔하게 나타난 부작용은 구역, 설사, 두통, 주사부위반응, 간 수치 증가, 발진, 구토, 미각장애(dysgeusia) 등이었다.

성인 CABP 환자에서 빈도 높은 부작용은 구역, 간 수치 증가, 구토, 설사, 두통, 발진, 불면증, 복통, 정맥염, 고혈압 및 현훈 등이었다.

유소아 CABP에서는 구토, 두통, 간 수치 증가, 설사, 주사부위반응, 정맥염, 발열 등이 흔한 부작용이었다. .

세프토비프롤 또는 제브테라의 조성물이나 세팔로스포린 계열 항균제들에 중증 과민반응을 나타낸 전력이 있을 경우에는 제브테라를 사용하지 않아야 한다.

또 제브테라는 인공호흡 관련 세균성 폐렴 환자들의 사망률 증가, 과민반응, 발작, 기타 중추신경계 반응, 클로스트리디움 디피실리균 관련 설사 등에 유의토록 하는 내용의 주의‧경고문이 부착된 가운데 공급되어야 한다.

앞서 제브테라는 이들 3가지 적응증 치료를 위한 항생제로 ‘우선심사’, ‘패스트트랙’ 및 ‘우수 감염증 치료제 인증’(QIDP) 등을 받았다. 

하지만 바질레아는 이번 제브테라 승인을 얻기 위해 15년이란 세월을 버텨야 했다. 바질레아는 이미 중국, 캐나다, 브라질, 대다수 유럽 국가에서 승인을 얻었지만 미국에서 거절당해왔다.

2009년 당시 바질레아의 미국 파트너인 존슨앤드존슨은 ABSSSI 승인 신청을 FDA로부터 거절당했다. FDA는 불확실한 임상시험 설계를 비판하고 2건의 3상 연구를 추가로 수행하도록 요구했다. 1년 후 존슨앤드존슨이 신약에 대한 권리를 포기하자 바질레아가 제브테라의 권리를 다시 얻었다.

2014년에 FDA는 CABP에서 제브테라를 거부하고 새로운 3상 시험을 요청하는 대응종결서신(CRL) 발송했다. 

미국 생물의학첨단연구개발청(Biomedical Advanced Research and Development Authority, BARDA)는 추가 임상시험에 필요한 자금을 지원했다. 항생제 옵션 부족 문제를 해결하기 위해 1억3400만달러의 보조금을 제공 했다. 질병통제예방센터(CDC)에 따르면 미국에서는 매년 280만명 이상이 항생제 내성 감염에 걸리고 있으며, 2019년에는 3만5000명이 사망했다. 

이번 승인으로 바질레아는 두 제품을 미국에 론칭할 수 있게 됐다.  더욱이 제브테라는 항생제 인센티브 생성법(Generate Antibiotics Incentives Now Act)에 따라 QIDP 인증 제품으로서 미국에서 10년 동안 독점권을 얻게 된다. 2015년 FDA의 승인을 받은 ‘크레셈바주’(Cresemba 성분명 isavuconazonium sulfate, 국내선 한국화이자 판매)는 침습성 진균 감염증(아스퍼길루스증, 암포테리신B 투여가 부적합한 털곰팡이증) 치료제다. 바질레아는 지난해 두 제품으로 1억5000만 스위스프랑(1억6700만달러)을 기록했다. 이는 2022년보다 23% 증가한 수치다. 이 회사는 올해에도 1억8000만 스위스프랑(2억달러)의 매출을 기대하고 있다.