미국 식품의약국(FDA)이 암젠의 골다공증 치료제 ‘프롤리아프리필드시린지’(Prolia Pre-filled Syringe, 성분명 데노수맙 denosumab)의 처방 정보에 블랙박스 경고문을 추가했다. 

FDA는 프롤리아가 투석 중인 진행성 만성신장병(chronic kidney disease, CKD) 환자에서 혈중 칼슘 수치가 매우 낮아지는 중증 저칼슘혈증이 발생할 위험을 증가시킬 수 있다는 결론을 내렸다고 19일(현지시각) 발표했다.

앞서 FDA는 2022년 11월에 프롤리아로 치료를 받는 투석 중인 진행성 신장병 환자에서 중증 저칼슘혈증 위험에 대해 조사하고 있다고 밝힌 바 있다.

FDA는 미국 메디케어메디케이드서비스센터(CMS) 데이터를 사용해 프롤리아의 중증 저칼슘혈증 위험을 평가하기 위한 연구 2건을 수행했고 부작용보고시스템(FDA Adverse Event Reporting System, FAERS)을 통해 2010년 7월부터 2021년 5월까지 보고된 이상사례 25건(총 77명의 이상반응 환자 중 CKD 환자)을 검토했다.

FDA가 수행한 첫 번째 연구에서 프롤리아와 경구용 비스포스포네이트(bisphosphonate) 계열을 비교했을 때 중증 저칼슘혈증의 12주차 누적 발생률은 프롤리아 투여군이 41.1%, 경구용 비스포스포네이트 투여군이 2%였다. 가장 큰 저칼슘혈증 위험은 치료 2~5주차에 발생했다.

중증 저칼슘혈증은 미네랄골질환을 동반한 만성 신장병(presence of CKD-mineral and bone disorder, CKD-MBD) 환자에서 더 흔한 것으로 나타났다. 프롤리아를 투여 받은 진행성 만성 신장병 환자에서 발생한 중증 저칼슘혈증은 입원, 생명을 위협하는 사건, 사망 등 심각한 피해를 초래했다.

중증 저칼슘혈증은 증상이 없거나 혼란, 발작, 불규칙한 심장 리듬, 실신, 안면 연축, 조절되지 않는 근육 경련, 쇠약, 저림, 무감각 등의 증상이 나타날 수 있다.

FDA의 두 번째 연구에서 첫 번째 연구와 유사한 인구집단의 위험을 평가했지만, 비스포스포네이트 정맥투여군과 CKD 단계 및 CKD-CKD-MBD의 진행 단계에 따른 영향을 계층적으로 분석했다. 이 연구에는 160만명 이상의 여성이 포함됐다. 분석 결과 응급치료가 필요한 중증 저칼슘혈증 발생률은 정맥주사 비스포스포네이트 치료 환자가 10만 인년당 52.1명, 경구용 비스포스포네이트 치료 환자가 10만 인년당 19.4명인데 반해 데노수맙 치료 환자는 10만 인년당 218.9명으로 훨씬 높았다. 

이러한 결과를 바탕으로 FDA는 새로운 박스 경고문이 포함되도록 프롤리아 처방 정보를 수정하기로 했다. 박스 경고문은 약물 사용으로 인한 잠재적인 심각한 부작용과 관련된 FDA의 가장 강력한 경고문이다.

새로 추가된 경고문과 라벨에는 프폴리아 치료를 위한 적절한 환자 선택, 혈중 칼슘 수치 모니터링 강화, 기타 전략 등 위험을 줄이는데 도움이 되는 정보가 포함된다.

FDA는 이미 골다공증으로 인해 프롤리아로 치료를 받고 있는 환자의 경우 적절한 칼슘 및 비타민 D 섭취를 유지해야 한다고 조언했다. 또 프롤리아 주사 후 첫 2~10주 동안 혈중 칼슘을 자주 모니터링해야 하며, 의사와 상의 없이 치료를 중단하지 말아야 한다고 강조했다.

프롤리아는 미국에서 2010년에 골절 위험이 높은 폐경 후 여성의 골다공증 치료제로 처음 승인됐다.

이후 남성 골다공증 환자의 골밀도 증가를 위한 치료제, 전립선암에 대한 안드로겐 차단요법을 받고 있고 골절 위험이 높은 남성의 치료제, 유방암에 대한 아로마타제 저해제 치료를 받고 있고 골절 위험이 높은 여성의 치료제, 글루코코르티코이드 유발성 골다공증 치료제로 추가 승인됐다.

암젠의 2022년 프롤리아 매출은 전년 대비 12% 증가한 36억2800만달러를 기록했다. 2023년 프롤리아 매출은 40억4800만달러다. 프롤리아와 동일 성분인 다발성골수종 및 고형암 골전이 치료제 ‘엑스지바주’(Xgeva 동일 성분)의 2023년 글로벌 매출은 21억1200만달러로 두 제품의 합산 지난해 매출은 61억6000만달러다.

(이하 기사 내용은 작성 시점 이후 추가 보완한 것임)

한편 스위스 산도스는 2024년 3월 5일 FDA로부터 각각 프롤리아와 엑스지바의 바이오시밀러인 ‘주본티’(Jubbonti. 성분명 denosumab-bddz)와 ‘와이오스트’(Wyost)를 승인받았다.  하지만 암젠은 산도스가 21개 특허를 침해했다며 미국 법원에 판매금지명령을 요청하는 소송을 제기한 상태다. 21개 특허 중 하나는 2037년까지 만료되지 않아 귀추가 주목된다. 이에 따라 산도스가 프롤리아 바이오시밀러를 언제 미국 시장에 내놓을지 결정되지 않았다. 주본티는 2024년 2월 캐나다에서 허가를 받았으며 유럽에서는 3월 현재 심사 중이다. 

셀트리온은 미국, 한국에 이어 유럽연합에 프롤리아의 바이오시밀러인 ‘CT-P41’의 품목허가 신청을 2024년 3월 8일 완료했다.

데노수맙은 RANKL 단백질과 결합해 파골세포 표면의 RANK 수용체가 활성화되는 것을 막아 파골세포의 발달과 뼈흡수를 억제하는 인간 단일클론항체다.