길리어드사이언스가 항체약물접합체(ADC) 간의 병용요법을 통한 새로운 항암치료법을 제안했다. 첫 ADC+ADC 조합은 길리어드의 삼중음성유방암(TNBC) ADC인 ‘트로델비주’(Trodelvy, 성분명 사시투주맙 고비테칸, Sacituzumab Govitecan-hziy, 약칭 SG)와 화이자 및 아스텔라스의 요로상피암(방광암) ADC인 ‘파드셉주’(Padcev 성분명 엔포투맙 베도틴, enfortumab vedotin-ejfv, 약칭 EV)를 병용해 전이성(치료저항성) 요로상피암을 치료하는 것을 목표로 하고 있다. 

트로델비는 TROP-2를, 파드셉은 넥틴-4(Nectin-4)를 각각 표적하는 단일클론항체를 갖고 있다. 따라서 병용요법을 쓰면 이중항체 표적 효과를 기대할 수 있다. 

연구진은 ADC+ADC 첫 조합을 이중 항체약물결합체(The Double Antibody Drug Conjugate, DAD)로 명명했다.

지난 10월 21일 유럽종양학회(ESMO) 발표와 10월 20일자 암 학술지 ‘Annals of Oncology’통해 용량찾기 1상(NCT04724018) 연구결과가 발표돼 기존에 승인된 두 ADC 조합의 성공 가능성을 제시했다.

1상 결과라 주목받지 못했지만 지난 15일 미국 머크(MSD)의 항 PD-1 억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda 성분명 펨브롤리주맙, Pembrolizumab)와 미국 시젠(Seagen, 현 화이자의 자회사)과 일본의 아스텔라스가 공동 개발한 ADC인 ‘파드셉주’(Padcev 성분명 엔포투맙 베도틴, enfortumab vedotin-ejfv, 약칭 EV)의 병용요법이 방광암 1차 치료제로서 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 것에 비춰볼 때, 향후 더블 ADC 조합이 유망한 지위를 차지할 가능성이 점쳐진다. 

트로델비+파드셉 병용요법의 전이성 방광암 1차 임상 성적

22명은 2가지 이상의 치료를, 이중 11명의 환자는 3가지 이상의 치료를 받았다. 1명은 면역항암제(FDA 승인 정황상 키트루다로 추정)로 한차례 치료를 받았다. 

3개 용량군 모든 환자의 78%(23명 중 18명)는 3급 이상의 부작용(AE)을 경험했으며, 1건의 5급 부작용은(EV와 관련된 폐렴/최고용량 투여) 사례가 있었다.

용량찾기 임상 결과로 권장 2상 용량은 트로델비 8mg/kg, 파드셉 1.25 mg/kg로 설정됐다. 3급 이상 이상반응으로서 가장 많았던 호중구감소증(8건)을 고려, 예방적 백혈구 투여(G-CSF)를 추가키로 했다.

2차 평가지표로 평가한 객관적반응률은 모든 용량에서 70%(23명 중 16명)이었으며 완전반응은 3명이다. 저용량 객관적반응률은 78%(9명 중 7명)로 가장 높았으며, 중간용량은 75%(8명 중 6명), 최고용량은 50%(6명 중 3명) 순이었다.

14개월 추적관찰 결과 23명 중 9명의 환자가 지속적으로 반응했다. 또 6명은 12개월 이상 반응이 지속됐다. 

성숙되지 않은 데이터이지만 14개월 중앙값 추적조사 결과 12개월 무진행생존율과 전체생존율은 각각 41%과 86%였다.

연구를 주도한 다나파버 암연구소(Dana-Farber Cancer Institute)의  브래들리 맥그레고르(Bradley McGregor) 박사는 “요로상피암 2차 이상의 치료제가 부족한 환경을 고려할 때 더블 ADC 조합의 가능성이 높다”고 평가했다. 예방적 G-CSF가 없었던 저용량 6명에서 호중구감소성 발열 등이 발생했다는 점에서 2상에서 G-CSF 필요성이 강조됐다.

그는 “산출된 객관적반응율 70%는 추가연구가 필요한 근거이며 파드셉+키트루다 조합의 성공을 고려할 때 3제요법(트로델비+키트루다+파드셉)으로 발전될 가능성을 제시한다”고 설명했다. 이에 3제요법의 연구가 2상 연구에서 추가될 것이라고 덧붙였다. 트로델비+파드셉±키트루다 조합의 연구가 2상 연구시 추가될 것이라고 설명했다.

한편 키트루다+파드셉 병용요법은 KEYNOTE-A39(EV-302) 3상 임상시험에서 방광암 1차 치료제로서, 31.5개월의 전체생존기간 중앙값(mOS)이란 놀라운 치료성적을 냈다. 대조군이었던 백금기반 화학항암요법(젬시타빈+시스플라틴 또는 카보플라틴) 16.1개월 대비 1년 이상 늘어났다(P<0.00001). 이로써 10월 22일 스페인 마드리에서 개최된  유럽종양학회(ESMO 2023)에 기립박수를 받았다. 

이에 국소진행성 또는 전이성 요로상피암의 1차 치료제로 2023년 12월 15일 FDA 승인을 받았다. 지난 11월 30일 승인신청서를 제출, 우선심사 대상으로 지정된 지 15일 만에 전격적으로 승인됐다. 당초 심사 결정 예정일은 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 의거해 2024년 5월 9일로 설정됐는데 5개월이나 앞당겨졌다. 

앞서 키트루다+파드셉 병용요법은 2023년 4월 3일, 3상 KEYNOTE-869(EV-103) 임상 결과를 바탕으로  ‘시스플라틴을 포함한 화학요법제가 적합하지 않은’ 국소진행성 또는 전이성 요로상피암 환자의 1차 치료제로 FDA 허가를 받았다. 이 병용요법은 8개월 뒤(12월 15일 승인) ‘시스플라틴을 포함한 화학요법제가 적합하지 않은’이란 조건이 달리지 않은 모든 국소진행성 또는 전이성 요로상피암의 1차 치료제로 사용 범위가 넓어졌다.