미국 머크(MSD)는 표적단백질분해제(Targeted Protein Degradation, TPD)을 페이로드로 활용한 항체-약물접합체(antibody drug conjugate, ADC), 일명 TPD-ADC 또는 항체-분해약물접합체, 'DAC‘(Degrader-Antibody Conjugates)를 개발하기 위해 미국 매사추세츠주의 워터타운에 소재한 C4테라퓨틱스(C4Therapeutics)와 제휴한다고 12일(현지시각) 발표했다. 

C4테라퓨틱스는 이미 로슈(Roche), 칼리코(Calico), 바이오젠(Biogen)과 TPD-ADC 공동 개발 제휴를 맺었으며 MSD와의 계약은 네 번째다.

C4와 MSD는 암세포에서 표적에 선택적으로 작용해 종양을 유발하는 단백질을 중화(분해)시키는 모달리티로 부상한 DAC 공동 개발을 위해 손을 잡았다.

계약에 따라 C4테라퓨틱스는 독점적 ‘TORPEDO’(Target ORiented ProtEin Degrader Optimizer) 플랫폼을 활용해 표적단백분해제 페이로드를 개발할 계획이다.

MSD는 발굴 단계에서 분해제-항체 접합체를 생성하기 위한 연구를 수행하게 된다. 이후 선정된 DAC의 전임상 및 임상 개발과 상용화를 진행한다. MSD는 지난 10월 19일, 일본 제약사 다이이찌산쿄와 항체약물접합체(ADC) 신약후보물질 3종을 공동 개발하기 위해 최대 220억달러를 지급키로 초대형 계약을 맺으면서 ADC 분야를 강화하고 있다.  

계약에 따라 MSD는 C4테라퓨틱스에게 선불로 1000만달러를 지급하기로 했다. 양사는 초기에는 공개되지 않은 암 표적 1개를 겨냥한 DAC를 개발하기 위해 협력키로 했으며 이는 독점적으로 진행될 예정이다.

C4테라퓨틱스는 처음 선정한 DAC와 관련해 MSD로부터 약 6억달러의 마일스톤과 별도의 단계별 로열티를 받을 수 있게 된다. MSD는 이외에 추가로 독점적인 표적 3개를 포함하는 DAC를 확보할 수 있는 옵션을 얻었다. 이럴 경우 옵션 행사비, 마일스톤, 단계별 로열티가 추가된다. 향후 MSD가 협력 연장을 위한 모든 옵션을 실행할 경우 C4테라퓨틱스는 MSD로부터 최대 약 25억달러(6억달러×4+α)를 받을 수 있다.

C4테라퓨틱스의 앤드류 허쉬(Andrew Hirsch) 이사회 의장 겸 대표는 “MSD와의 제휴에 희열감을 느낀다”며 “성장세인 ADC 분야에서 혁신을 모색하고, 단백질분해제와 항체의 지속적이고 특이적인 결합, 항체 전달 능력, 표적 특이성, 역가, 상호 상승작용 등 잠재성을 평가할 수 있게 됐다”고 말했다. 이어 “

“우리의 강력한 TORPEDO 플랫폼과 MSD의 ADC 전문성을 활용해 환자의 삶을 변화시킬 수 있는 신약을 만들 수 있길 기대한다”고 말했다.

머크리서치래버러토리의 조지 애도나(George Addona) 발굴‧전임상개발‧중개의학 담당 부사장은 “MSD가 가진 괄목할 만한 생화학 관련 전문성과 C4테라퓨틱스의 선도적인 단백질분해기술을 접목하는 게 이번 제휴의 목적”이라며 “MSD는 표적치료제 분야에서 새로운 방법을 평가하기 위한 노력을 지속해 나가고 있다”고 말했다.

C4는 누릭스(Nurix), 암피스타(Amphista), 펩티드림(PeptiDream), 프록시젠(Proxygen) 등을 포함하여 최근 몇 년간 성장세를 보이고 있는 TPD 분야에서 꾸준히 계약을 체결해온 스타트업 중 하나다.

C4의 플랫폼은 두 가지 유형의 단백분해제로 차별화된다. 하나는 E3리가제(E3 ligas, 분자접착제이자 단백분해 신호전달 매개체)에 직접 결합하여 질병을 유발하는 세포외 단백질에 착륙해 억제하는 기전이다. 다른 유형은 병인 단백질과 리가제에 각각 독립적으로 세포내 정화 작용 시스템인 프로테아좀(Proteasome, 단백질분해효소 집합체)으로 하여금 문제의 단백질을 분해시키도록 유도하는 것이다. 이는 표적분해가 처리할 수 있는 문제성 단백질 범위를 크게 늘릴 수 있다.  

C4와 바이오젠은 2020년 1월, Torpedo 플랫폼을 활용해 파킨슨병과 알츠하이머병에 필요한 단백분해제를 개발키로 했다. 하지만 현재 파이프라인 리스트에 없는 것으로 보아 개발이 부진한 것으로 보인다.

로슈와의 제휴는 질병 영역을 지정하지 않아 범위가 더 넓다. 2016년에 첫 계약이 체결됐고, 2019년에 계약이 연장돼 로열티와 바이오벅(연구개발비 전적 부담)으로 최대 9억달러를 제시받았다. 하지만 2020년 11월 표피성장인자 수용체(EGFR)를 표적하는 단백분해제에 대한 권리를 로슈가 C4에 반납했다. 

현재 C4의 EGFR  L858R변이를 겨냥한 ‘CFT8919’ 경구용 알로스테릭 이중결합 비소세포폐암 치료제 DAC 제제는 올해에 중국계 제약사인 베타파마슈티컬스(Betta Pharmaceuticals)와 공동 개발키로 제휴 계약을 맺었다. 현재 전임상 단계며, 베타파마는 중국, 홍콩, 마카오 등 중화권에 대한 개발 및 판권을 획득했다. L858R변이는 기존 승인된 EGFR억제제 항암제에 내성을 보이는 것으로 L858R-C797S, L858R-T790M, L858R-T790M-C797S 등을 아우른다.

C4는 현재 두 가지 임상 단계 의약품을 내부 파이프라인으로 성장시키고 있다. 선도 자산은 다발성골수종 및 비호지킨 림프종 환자를 위한 IKZF1 및 IKZF3를 표적으로 하는 단백분해제인 ‘CFT7455’로 1상을 진행 중이다.

다른 자산은 BRAF V600를 표적으로 하는 V600 변이 암에 대한 단백분해제 ‘CFT1946’이다. C4는 이전에 3상 단계 후보였던 ‘CFT8634’에 대해 “단일제로서 효능이 부족하다”는 이유로 개발을 중단한 바 있다. 윤활막육종( Synovial Sarcoma) 및 SMARCB1-삭제 고형암으로 개발하던 신약후보였다.  

C4는 하버드대 의대 부설 다나파버(Dana-Farber) 암연구소의 의사 겸 과학자였던 제이 브래드너(Jay Bradner) 박사의 연구를 바탕으로 2015년에 출범했다. 그는 이 회사를 창립한 직후 노바티스바이오메디컬연구소(Novartis Institutes for BioMedical Research)의 회장으로 자리를 옮겼다.