미국 캘리포니아주 샌디에이고의 신경계‧내분비계 장애 치료제 개발 전문기업인 뉴로크라인바이오사이언스(Neurocrine Biosciences, 나스닥 NBIX)는 선천성 부신(副腎) 과형성증(congenital adrenal hyperplasia, CAH) 치료제로 개발 중인 크리네서폰트(crinecerfont)가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 ‘혁신치료제’로 지정됐다고 5일(현지시각) 발표했다. 

선천성 부신 과형성증은 특정한 효소의 결핍으로 인해 부신 내 호르몬 생성에 변화가 일어남에 따라 나타나는 유전성 증상의 하나이다. 전체 선천성 부신 과형성증의 95%가 정도가 21-수산화효소(21-hydroxylase, 21-OHD)의 결핍을 유도하는 변이로 인해 발생하는 것으로 알려져 있다. 전형적(classic) 선천성 부신 과형성증에서 21-수산화효소가 크게 결핍되면 부신에서 코르티솔과 알도스테론이 분비되지 못한다.

치료하지 않은 채 방치할 경우 전형적 선천성 부신 과형성증은 염분소실, 탈수 뿐만 아니라 사망에 이를 수 있다. 

현재 전형적 선천성 부신 과형성증 치료제로 FDA의 허가를 취득한 사례는 글루코코르티코이드(glucocorticoid) 외에는 없다. 글루코코르티코이드는 높은 수준의 부신피질자극호르몬(코르티코트로핀) 방출인자(corticotropin-releasing factor, CRF)와 부신피질자극호르몬( adrenocorticotropic hormone, ACTH)을 억제한다. 그 결과 안드로겐 과잉 분비가 일어난다. 

나아가 생리적용량을 초월하는(supraphysiologic dose) 글루코코르티코이드 투여는 스테로이드 과잉을 초래해 당뇨병, 체중증가, 심혈관질환, 골다공증 등을 초래한다.

크리네서폰트는 경구용 선택적 1형 수용체(CRF1) 길항제의 일종으로 스테로이드 비의존성 작용기전을 통해 21-OHD 결핍에 의해 부신에서 안드로겐이 과잉 생성되는 것을 억제한다. 

앞서 FDA는 크리네서폰트를 ‘패스트트랙’ 및 ‘희귀 소아질환 치료제’로 지정한 바 있다.

크리네서폰트는 2~17세 연령대 소아 및 청소년과 18세 이상의 성인을 대상으로 유효성 및 안전성, 내약성을 평가하기 위한 3상 ‘CAHtalyst’ 임상시험을 마쳤다. 이 임상에는 21-수산화효소의 결핍으로 인해 나타나는 전형적 선천성 부신 과형성증 환자들이 피험자로 참여했다. 1차, 2차 평가지표를 충족한 것으로 분석됐다. 

소아‧청소년 환자 중 크리네서폰트 복용군은 4주차에 평가했을 때 착수시점에 비해 혈중 안드로스테네디온(androstenedione) 수치가 통계적으로 유의하게 감소했다. 아울러 소아‧청소년 및 성인 환자에서 착수시점에 비해 1일 글루코코르티코이드 사용량이 통계적으로 유의할 만하게 감소했다. 또 소아·청소년 환자는 28주차, 성인은 24주차에 안드로겐 억제가 유지된 것으로 입증됐다. 일반적으로 양호한 내약성이 관찰됐다.

뉴로크라인바이오사이언스社의 에이리 로버츠*Eiry W. Roberts) 최고의학책임자는 “크리네서폰트의 이번 혁신치료제 지정은 선천성 부신 과형성증 증상의 중증도와 환자 및 가족들이 직면하고 있는 커다란 미충족 의료수요를 FDA가 인정한 것”이라고 말했다. 이어 “3상 CAHtalyst 임상시험에서 도출된 뛰어난 유효성 및 안전성 결과를 보면 크리네서폰트가 안드로겐 수치를 조절하고 스테로이드 사용량을 감소시켜 현재 사용 중인 선천성 부신 과형성증 표준요법제에 비해 증상을 괄목할 만하게 개선해줄 수 있음을 시사한다”고 덧붙였다. 그는 내년 중 크리네서폰트의 신약승인신청이 이뤄질 것으로 예상했다.

뉴로크라인은 조현병 보조치료제로 개발 중인 발베나진(Valbenazine)이 현재 3상을 진행 중이다. VMAT2(vesicular monoamine transporter 2) 억제제 계열로 2017년 4월, 성인 지연성 운동장애(Tardive Dyskinesia, TD) 치료제로 FDA의 허가를 처음 취득했다.

이어 올해 8월 18일, 헌팅턴병 관련 무도증(chorea associated with Huntington disease)의 초기 및 지속적 개선 용도로 적응증을 추가 획득했다. 

차세대 장기 지속성 VMAT2 억제제인 ​​NBI-'890은 조현병 보조치료제로 내년에 임상 단계로 진입할 예정이다. 

NBI-'770은 경구용, NMDA 및 NR2B 음성 알로스테릭 조절제(Negative Allosteric Modulator)로서 임상적으로 검증된 표적에 계열 첫 신약후보로 꼽힌다. 현재 주요우울장애(MDD)에서 2상에 진입했다.

무스카린 작용제 또는 길항제 중에는 5단계의 신약후보가 개발돼 있다. 선도물질인 NBI-'568(M4 agonist)은 조현병에서 2상을 진행 중이다. 2024년에는 △NBI-'570 (dual M1/M4 agonist) △NBI-'567 (M1-preferring agonist) △NBI-'569 (M4-preferring agonist) △NBI-'986(M4 antagonist, 자체 개발 중) 등 4개가 1상에 들어간다.

2024년에 2상 톱라인 데이터가 나올 것으로 예상되는 프로그램은 △NBI-'568의 조현병 △Luvadaxistat(DAAO inhibitor)의 조현병 관련 인지장애 △NBI-'845(AMPA potentiator)의 주요우울장애에 대한 부적절한 치료반응에 대한 개선 △Efmody(장시간형 글루티코르티코이드)의 부신부족증(adrenal insufficiency) △Efmody의 선천성 부신 과형성증 치료 등이다.