미국의 신약 가속승인제도는 1992년 12월부터 시행됐다. 우선심사제도가 도입된 후 2개월 후다. 2023년 9월말 기준 총 302개의 적응증이 가속승인 제도를 통해 승인됐으며 이 중 42개가 철회됐다. 2021년에는 무려 7개 적응증이 취하됐다. 주로 면역관문억제제의 암 관련 적응증이 철회됐다. 

통상 가속승인 이후 2~3년 만에 확증시험을 거쳐 정식승인으로 전환되거나 허가가 취소되는 게 관례다. 하지만 가장 오랜 기간 확증 절차 없이 가속승인 상태를 유지하는 품목이 2개 있어 미국 식품의약국(FDA)이 고민하고 있다. 가속승인을 취소하려해도 치료대안이 부족해서다.

해당 제품은 비호지킨 림프종인 재발성 또는 불응성 말초 T세포 림프종(Peripheral T-cell lymphoma, PTCL) 성인 환자 치료제로 가속승인을 받은 미국 아크로텍의 ‘폴로틴주사’(Folotyn, 성분명 프랄라트렉세이트, pralatrexate)과 ‘벨레오닥’(Beleodaq, 성분명 벨리노스타트 belinostat)이다.

폴로틴은 2009년, 벨레오닥은 2014년에 FDA 승인을 받아 확증 임상시험 없이 각각 14년째, 9년째 가속승인 상태를 유지하고 있다. 

폴로틴은 국내서 2012년 7월 13일 승인받아 한국먼디파마가 국내 판권을 확보, 판매 중이다. 아직 비급여 상태로 남아 있다.

플로틴의 승인을 받은 제약사는 알로스테라퓨틱스(Allos therapeutics),  벨레오닥 승인 제약사는 스펙트럼파마슈티컬스(Spectrum pharmaceuticals)다. 2012년 4월 5일. 스펙트럼파마는 알로스를 인수합병했다. 주당 현금 0.11달러, 폴로틴이 유럽 승인 및 시판이 이뤄지면 주당  0.11달러를 추가로 지급하는  조건부가격청구권(CVR)을 붙여서 알로스를 사들였다. 당시 선불액 현금기준으로는 2억600만달러가 투입됐다.

스펙트럼은 2009년에 3월 16일에 1650만달러를 사들여 RIT온콜로지(RIT Oncology)로부터 비호지킨림프종 치료제인 ‘제발린’(ZEVALIN 성분명ibritumomab tiuxetan)을 확보했다. 제발린은 2002년 2월 19일, 리툭시맙(1차 치료제)에 치료반응을 보였으나 더 이상 치료되지 않는(불응성) 여포성 비호지킨 림프종 치료제로 FDA 승인을 받았다. 2009년 9월에는 재발성 또는 불응성 저급 여포성 B세포 비호지킨림프종 치료제로 추가 승인받았다. 스펙트럼은 제발린이란 기존 혈액암 포트폴리오를 강화하기 위해 알로스를 사들인 것이다. 

2019년 1월, 자금난에 빠진 스펙트럼은 폴로틴과 벨레오닥 둥 항암제 7종의 권리를 인도 아우로빈도파마 미국법인(Aurobindo Pharma USA Inc.)의 자회사인 아크로텍(Acrotech)에 매각했다. 그러나 2022년말 프레제니우수카비가 폴로틴의 제네릭을 내놓음으로써 경쟁력이 삭감됐다. 한미약품의 미국 파트너사이기도 한 스펙트럼은 올해 4월 25일, 미국 사모펀드인 어셋티오홀딩스(Assertio Holdings)에 최종 매각됐다. 

벨레오닥은 2014년 7월 3일, 스펙트럼파마가 PTCL 치료제로 FDA 가속승인을 받은 품목이다.

아크로텍은 인수 직후 코로나19의 발생으로 확증임상의 진행불가 했던 점을 이유로 두 제품의 확증 임상계획을 올해에 새로 제출했다. 임상 완료 시기는 2030년으로 설정됐다.

FDA는 지난 16일 종양약물자문위원회를 개최, 이들 두 약물을 포함한 장기 간 가속승인 상태의 항암제 처리 문제를 논의했다. 별도의 투표 과정 없이 진행됐으며 퇴출 여부에 대한 권고사항이 도출되지는 않았다.

FDA는 복잡한 인수 과정과 코로나19 상황을 고려하더라도 지나치게 늦춰진 확증임상에 우려를 제기했다. 지지부진했던 확증임상이 행여 성공적으로 수행되더라도 가속승인 상태가 2030년을 기준으로 무려 각각 21년, 16년 이상 유지된다는 것은 난치성 환자의 신속한 의약품 접근성을 위해 한시적으로 신속하게 승인을 내준다는 가속승인 도입 취지에 반하기 때문이다.

그럼에도 불구하고 재발성 또는 불응성 말초 T 세포 림프종의 치료대안이 극히 부족하다는 점이 FDA로서 고민거리다.

NCCN(The National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인이 권고하는 제품은 1차 치료제인 CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손) 병용요법 이후 2차 치료요법제로 폴로틴과 벨레오닥을 권고하고 있다. 그 외 다른 의약품은 없다. 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 ‘이스토닥스’(Istodax, 로미뎁신)는 2011년 6월 16일, 이 적응증의 2차 치료제로 가속승인을 받았으나 확증시험 실패로 2021년 7월 30일 이를 자진 철회했다. 

다케다의  ‘애드세트리스주’(Adcetris 성분명 브렌툭시맙 베도틴, Brentuximab Vedotin)가 있긴 하지만 CD30 발현(양성) 환자에 국한되며 사실상 FDA 승인을 1차 치료제로 받아 2차 약제로 쓸 수 없는 상황이다.

이러한 이유로 FDA 항암제자문위는 투표 과정을 생략한 채 가속승인의 조건으로 확증임상의 환자등록 방법과 필요성 등 원론적인 제도 보완을 논의하는 수준으로 진행됐다. 

FDA는 당장 대체할 치료옵션이 부족한 상황에서 무작정 퇴출을 논하기에는 어려운 상황이다. 전체생존기간 개선 이점을 확인할 수 없었지만 한편으로는 시판후조사(PMS)에서 추가적인 안전성 문제도 불거지지는 않았기 때문이다. 자문위에서는 향후 가속승인을 내줄 때 확증임상이 보다 엄격하게 진행돼야 한다는 선에서 공감대를 이뤘다.