길리어드사이언스는 제휴사인 미국 캘리포니아주 중부 헤이워드(Hayward) 소재 면역항암제 전문기업 아커스바이오사이언스(Arcus Biosciences, 나스닥 RCUS)와 공동 개발 중인 2가지 신약후보물질 병용요법에서 나온 2상 ‘EDGE-Gastric’ 임상시험 A1 코호트의 고무적인 예비분석 결과를 6일(현지시각) 발표했다. 

양사는 Fc-비활성화 항-TIGIT 항체(Fc-silent anti-TIGIT antibody)인 돔바날리맙(domvanalimab, 개발코드명  AB154), PD-1 억제제(항체)인 짐베렐리맙(zimberelimab, 개발코드명 AB122) 및 항암화학요법제(oxaliplatin, leucovorin, fluorouracil을 병용하는 FOLFOX요법)를 병용한 그룹에서 유의할 만한 객관적반응률과 6개월 무진행생존율이 도출됐다고 밝혔다. 무엇보다 진행성인 절제불가성 또는 전이성 위암, 식도암 등의 1차 치료제로서 잠재력을 보여준 게 주목된다.

PD-1은 활성화된 T세포의 표면에 있는 단백질로, 암세포는 표면에 있는 단백질인 PD-L1, PD-L2을 이용해 T세포 단백질인 PD-1과 결합함으로써 T세포가 암세포를 공격하지 못하게 위장한다. 

TIGIT는 PD-1과 비슷하게 암에 대한 인체의 면역반응을 억제하는 면역 저해 수용체의 일종이다. 여러 암종에 걸쳐 활성화된 T세포, NK(자연살해)세포 표면에 발현하는 억제성 면역관문분자(Inhibitory immune checkpoint)다. PD-1/PD-L1을 차단하는 면역관문억제제가 최대 25%에서만 치료반응을 보이기 때문에 이로써 커버할 수 없는 암종을 공략하기 위해 개발되고 있다.

양사는 2020년 5월 항암제 신약후보물질의 공동개발을 위해 10개년 제휴관계를 구축키로 합의했다. 당시 길리어드는 아커스로부터 돔바날리맙을 도입하면서 짐버렐리맙 또는 A2aR/A2bR 이중 아데노신 수용체 길항제(Dual A2a/A2b Adenosine Receptor Antagonist)인 에트루마데난트(etrumadenant, AB928) 등을 병용하는 임상시험을 추진키로 하고 선불 계약금 1억7500만달러와 주식매입대금 2억달러를 지급하는 투자를 감행했다. 

당시 아커스는 임상 개발 중인 신약후보물질들이 일정 기준에 들어맞을 경우 길리어드로부터 옵트인(opt-in) 성과금(마일스톤)으로 최대 12억2500만달러를 추가로 받기로 했다.

2021년 11월에는 길리어드가 아커스의 항-TIGIT 후보물질 2종인 돔바날리맙과 AB308, 에트루마데난트, 저분자 CD73 억제제인 퀨리클루스타트(quemliclustat AB680) 등 임상에 진입한 4가지 신약후보물질을 조합한 3가지 임상시험 프로그램을 연구 제휴 프로그램 3건에 추가하면서 신약후보물질에 대한 옵션을 행사해 7억2500만달러를 아커스에 지급했다. 

2023년 5월에는 제휴 폭을 확대하기로 하고 아커스가 3500만달러의 선불 계약금을 수령했다. 아울러 최초 2개 표적 신약후보물질을 대상으로 길리어드사이언스가 조기에 옵션을 행사할 경우 아커스바이오사이언스는 최대 4억2000만달러의 성과금을 받을 수 있도록 조정했다. 아커스는 나아가 선택권이 행사된 개별 신약후보마다 순매출액 대비 단계별 로열티를 수수키로 했다.

현재 진행 중인 EDGE-Gastric 임상은 국소진행성 절제수술 불가성 또는 전이성 위암, 위식도접합부, 식도 등의 선암종(腺癌腫) 환자들을 대상으로 돔바날리맙과 짐베렐리맙, 항암화학요법제 병용요법의 유효성 및 안전성을 평가하고 있다. 상세한 결과는 7일 열리는 미국임상종양학회(ASCO) 월례회의 가상포럼에서 발표될 예정이다.

2상 EDGE-Gastric 임상시험 주요 결과

자료 컷오프 시점이었던 지난 9월 4일 기준, 41명의 피험자는 중앙값 8.1개월의 추적조사 기간 중 24명(59%)의 환자들은 자료 컷오프 시점에서 계속 치료를 받고 있었고, 중앙값 치료기간은 33주에 달했다.

객관적반응률(ORR)은 PD-L1 고도발현(tumor activity positivity (TAP) ≥5%), 종양에서 80%, PD-L1 저도발현(TAP <5%) 종양에서 46%, 전체적으로는 59%에 이르렀다. 2명의 환자에서 완전반응이 확인됐다.

6개월 무진행생존율(PFS)은 PD-L1 고도발현 종양에서 93%, PD-L1 저도발현 종양에서 68%, 전체적으로는 77%로 파악됐다.

무진행생존기간 중앙값은 아직까지 산출되지 않은 가운데 내년 하반기 중 확보될 수 있을 것으로 예상됐다.

돔바날리맙 병용요법은 양호한 내약성과 함께 안전성 프로필을 보여 PD-1 억제제 및 항암화학요법제 병용요법에서 보고된 것과 일치했다. 가장 흔한 부작용은 호중구감소증(59%), 구역(54%), 빈혈(27%), 피로(27%) 등이었다.

약물주입 관련반응은 20%에서 관찰됐는데, 17%는 항암화학요법제와 관련한 것으로 분석됐다. 중증 면역 매개성 부작용은 확인되지 않았고, 약물치료 관련 부작용으로 인해 사망한 사례는 없다. 

EDGE-Gastric 임상을 주도한 뉴욕 소재 메모리얼슬로언케터링암센터의 엘레나 얀지기안(Yelena Y. Janjigian) 박사는 “임상에서 도출된 예비적 자료를 보면 항 TIGIT 및 항 PD-1 병용요법이 현재 항암화학요법제와 항 PD-1 병용요법을 표준요법의 1차 치료제로 채택하고 있는 위장관암 치료에서 발휘하는 역할을 잠재적으로 뒷받침해줄 것으로 보인다”고 말했다. 이어 “PD-L1 발현 여부와 상관없이 위식도선암에서 보여준 ORR과 6개월 PFS는 고무적”이라고 평가했다. 아울러 안전성 면에서 기존 항 PD-1 및 FOLFOX 병용요법과 비교해 별다른 문제가 없다고 덧붙였다.

이번 2상 결과는 절제수술 불가성 또는 전이성 상부 위장관암 환자들을 대상으로 현재 진행 중인 3상 ‘STAR-221’ 임상시험을 지지해준다고 양사는 강조했다. 양사는 돔바날리맙 기반 병용요법의 임상시험으로 STAR-121, ARC-10,  PACIFIC-8 등 3건을 병행하고 있다.