미국 뉴저지주 플로럼파크(FLORHAM PARK) 소재 패썸파마슈티컬스(Phathom Pharmaceuticals, 나스닥 PATH)이 개발한 칼륨-경쟁적 위산분비 억제제(Potassium-Competitive Acid Blocker, P-CAB) 계열 ‘보케즈나’(Voquezna 성분명 보노프라잔, vonoprazan) 10mg 및 20mg 정제가 지난 1일(현지시각) 미국 식품의약국(FDA) 승인을 획득했다.  

보케즈나 단일제는 성인의 전체 등급을 포함한 미란성(Erosive) 위식도역류질환(gastroesophageal reflux disease, GERD) 치유, 전체 등급의 미란성 GERD 치유 유지, 미란성 GERD와 관련된 속쓰림(heartburn) 증상의 완화 등에 적응증을 받았다. 미란성 GERD는 미란성식도염(Erosive Esophagitis, EE)이라고도 부른다.

FDA는 3상 ‘PHALCON-EE’ 임상시험에서 도출된 긍정적인 결과를 근거로 이번 승인을 결정했다. 피험자 무작위 배정, 이중맹검, 다의료기관 방식의 이 임상에는 미국과 유럽에서 총 1024명의 미란성 GERD 환자를 대상으로 보케즈나 또는 프로톤펌프 저해제(PPI)인 ‘프레바시드’(성분명 란소프라졸  lansoprazole)을 복용했다.

임상 결과 보케즈나 20mg 복용군은 8주차에 평가했을 때 전체 등급의 미란성 위식도 역류증이 완전치유에 도달한 비율이 93%에 달해 프레바시드 30mg 복용군(85%)에 비해 비열등성을 보여 1차 평가지표를 충족했다. 

2차 평가지표인 2주차에 평가한 중등도~중증 미란성 GERD 치유율은 각각 70%, 53%로 보케즈나의 우월성을 입증했다. 

보케즈나 20mg 복용군은 치유기에 24시간 속쓰림 무증상 일수의 평균 비율에서도 프레바시드 30mg 대조군에 비해 비열등성을 입증했다.

또 유지요법 기간에 보케즈나 10mg 복용군은 6개월차에 치유 유지율이 79%로 집계돼 프레바시드 15mg 대조군의 72%에 비해 우위를 보였다.

중등도~중증 미란성 GERD 하위군에서도 6개월차 치유 유지율이 보케즈나 10mg 복용군이 75%로 나타나 프레바시드 15mg 대조군의 61%에 비해 우월성을 입증했다. 

보케즈나 10mg 복용군은 미란성 GERD의 속쓰림 완화 관련 2차 평가지표는 6개월차에 프레바시드 15mg 대조군에 비해 비열등성을 보였다.

보케즈나 복용군이 프레바시드 대조군에 비해 빈도 높게 나타난 부작용은 치유기의 경우 위염, 설사, 복부팽만, 복통, 구역 등이었다. 유지요법기는 위염, 복통, 소화불량, 고혈압, 요로감염증 등이 보케즈나에서 더 두드러졌다. 다만 이 같은 부작용들이 모두 보케즈나 복용과 관련한 것은 아니었다.

패썸파마슈티컬스의 테리 커런(Terrie Curran) 대표는 “이번 FDA 승인은 미국내 미란성 GERD 시장에서 30여년 만에 주요한 혁신이며, 환자와 의료인들을 위한 위장관질환 치료지평을 바꿔놓으려 했던 패썸의 노력의 결과”라고 말했다. 이어 “미란성 GERD가 극심한 고통을 주는데다가 환자에게 심대한 영향을 미치는 경우가 잦다”며 “연구결과는 환자 뿐만 아니라 의료인들도 현재 사용 중인 치료제들에 대해 불만족도가 큰 만큼 미충족 의료수요에 부응할 것으로 기대되는 계열 최초 치료대안이 승인받아 흥분된다”고 덧붙였다.

미란성 GERD는 미국 내 환자 수가 약 2000만명에 달하는 것으로 추산된다. 충분한 치료를 진행하지 않으면 ‘바렛식도’(Barrett’s esophagus)를 포함해  중증으로 이행될 수 있다. 바렛식도는 식도 조직이 변화하면서 암으로 진행될 수 있다. 

테네시대 의대의 콜린 하우든(Colin W. Howden) 교수는 “미란성 식도염을 동반한 대다수의 위식도 역류질환 환자들에게 기존 치료제들은 차선의 반응과 불완전한 치유, 지속되는 증상을 보이는 실정”이라며 “이번 승인으로 의료인들이 빠른 치유효과를 나타내는 계열 최초 치료대안을 갖게 됐다”고 말했다. 이어 “보케즈나는 현재 흔하게 처방되는 프로톤펌프 저해제인 프레바시드와 비교했을 때 전체 등급의 미란성 식도염 환자들에게서 치유 효과 유지의 우위를 나타낸 데다 임상시험 기간 중 대부분의 날에 24시간 속쓰림 완화 효과가 지속됐다”고 덧붙였다.

패썸파마슈티컬스 측은 오는 12월 중으로 미국 시장에서 보케즈나를 발매할 방침이다. 

P-CAB 제제는 위벽세포(parietal cell) 내 H+/K+ ATPase의 K+ 통로와 K+의 위벽세포내 유입을 가역적으로 차단한다. H+/K+ ATPase는 H+를 위내(위안의 빈 공간)로 보내고, K+를 위벽세포의 세포질 안으로 유입시켜 위산도를 높이는 역할을 한다. 결론적으로 P-CAB 제제는 K+를 경쟁적으로 차단하여 위산의 분비를 저해한다.

반면 PPI는 PPI는 수소이온(위산) 자극에 의해 활성화된 양성자펌프에만 ‘비가역적’으로 결합한다. P-CAB은 PPI와는 달리 활성형 양성자펌프뿐만 아니라 세포질의 소낭(tubulovesicle) 내 비활성형 양성자펌프와도 ‘가역적’으로 결합하는 게 차별화된다. 

양성자펌프란 세포막을 가로질러 양성자(H+)를 이동시키는 매개를 하는 단백질을 총칭하며, H+/K+ ATPase는 위에서 작용하는 양성자펌프를 일컫는다. 원자 중 양성자 수가 전자 수보다 많으면 양이온, 전자 수가 양성자보다 많으면 음이온이 된다. 수소는 본래 양성자 1개와 전자 1개로 이뤄져 있기 때문에, 수소 양이온은 전자가 없이 양성자 하나만 갖고 있어 양성자라 부른다. 

이런 P-CAB 제제로는 유한양행 ‘레바넥스정’(REVANEX, 성분명 레바프라잔, Revaprazan, 국산 9호 신약), 아스트라제네카의 리나프라잔(Linaprazan, 임상 실패로 개발 중단), HK이노엔의 ‘케이캡정’(K-CAB, 성분명 테고프라잔, tegoprazan, 국산 30호 신약), 대웅제약의 ‘펙수클루정’( 성분명 펙수프라잔,  fexuprazan 국산 34호 신약) 등이 있다.

레바넥스는 명목상으로는 2005년 9월 15일 한국에서 허가받은, 세계 최초의 P-CAB 제제다. 국내서 십이지장궤양의 단기치료, 급성위염 및 만성위염의 위점막 병변의 개선, 위궤양의 단기치료 등의 적응증을 받았으나 핵심이 GERD 적응증은 획득하지 못했다. 사실상 후발 P-CAB에 밀려 경쟁력을 잃은 상태다. 위내에서 적정 pH를 유지하는 시간이 후발 제제의 2분의 1에도 미치지 못하다는 게 결정적인 한계다. 즉 레바넥스와 케이캡을 각각 한 알씩 복용하고 24시간 동안 pH 4 이상을 유지한 시간은 각각 6시간. 13시간으로 차이를 보였다. 

현재 케이캡과 펙수클루는 국내에서 열심히 마케팅 경쟁을 벌이고 있다. 펙수클루는 국내 출시 1년 만에 12개 국가에 품목승인신청서를 제출, 이 중 필리핀. 에콰도르, 칠레, 멕시코 등 4개국에서 승인받은 상황이다. 현재 미국에 진출하기 위해 파트너를 찾고 있다. 2021년 6월 미국 및 캐나다 시장의 펙수클루 독점권을 뉴로가스트릭스(Neurogastrx)에 양도했으나 개발 속도 부진, 뉴로가스트릭스의 전략적인 판단(미국시장에 부적합)을 이유로 계약이 2년 만에 철회됐다. 

패썸은 일본 다케다에서 2019년에 분사한 독립 자회사다. 이 때문에 국내서는 한국다케다제약이 보노프라잔 성분의 ‘보신티정’을 2019년 3월 29일 국내 허가를 받아 판매 중이다. 보노프라잔은 일본에서 ‘다케캡’(TAKECAB)이란 브랜드로 2014년 12월 26일 승인받은 바 있다. 

패썸은 보노프라잔 단일제의 승인 이틀 전인 지난 10월 30일 보노프라잔 복합제를 다시 승인받았다. 패썸의 삼중복합제인 ‘보케즈나 트리플 팩’(Voquezna Triple Pak, 성분명 보노프라잔/아목시실린/클래리스로마이신 vonoprazan/amoxicillin/clarithromycin) 및 이중복합제인 ‘보케즈나 듀얼 팩’(Voquezna Dual Pak, 성분명 보노프라잔/아목시실린, vonoprazan/ amoxicillin)은 2022년 5월 3일 FDA로부터 헬리코박터 파일로리 제균제로 승인받았다.  

약효와 복약 순응도를 높이기 위해 듀얼 팩은 아침, 저녁 각 3알(아목시실린 2알 및 보노프라잔 1알), 점심은 2알(아목시실린 2알)이 하루 복용 분량의 블리스터 팩으로 제공된다. 트리플 팩은 아침, 저녁 각 4알(보노프라잔 1알, 아목시실린 2알, 클래리스로마이신 1알)이 하루 분으로 들어간다. 

그러나 2022년 8월 패썸의 보케즈나 상용화 배치에서 미량 수준의 발암의심 물질인 니트로소-보노프라잔(N-nitroso-vonoprazan)이 검출되면서 최근까지 출시가 보류돼왔다. FDA는 이런 제조상 불순물 저감 조치 및 안전성 보장 장치를 확인하고 이번에 사전허가보충(Prior Approval Supplement, PAS) 형태로 재승인했다. 

화학구조식으로 볼 때 테고프라잔은 sulfinyl benzimidazole 유도체인 기존 PPI와 유사한 benzimidazole carboxamide 구조를 가진다. 반면 보노프라잔은 sulfonyl pyrrole 구조로 같은 계열이라 하여도 약물군 효과(class effect)를 공유하지는 않는다. 펙수프라잔은 보노프라잔에 가까운 구조식을 하고 있다.