미국 머크(MSD)는 일본 제약사 다이이찌산쿄와 항체약물접합체(ADC) 신약후보물질 3종을 공동 개발하기 위해 초대형 계약을 19일(미국 현지시각) 체결했다. 

양사는 다이이찌산쿄의 DXd 항체약물접합체 후보물질 3종인 파트리투맙 데룩스테칸(patritumab deruxtecan, HER3-DXd), 이피나타맙 데룩스테칸(ifinatamab deruxtecan, I-DXd), 랄루도타툭 데룩스테칸(raludotatug deruxtecan, R-DXd)에 대한 글로벌 개발 및 상용화 계약을 이날 맺었다. 이들 물질은 DXd ADC 특허기술을 플랫폼으로 삼아 설계됐다.

MSD는 다이이찌산쿄가 독점권을 유지하는 일본을 제외한 전 세계에서 ADC 후보물질 3종에 대한 임상 개발을 진행하고 판권을 가질 계획이다. 다이이찌산쿄는 생산 및 공급을 전적으로 담당한다.

계약에 따라 MSD는 다이이찌산쿄에게 40억달러를 선불로 지급하고, 앞으로 계약 후 12개월 또는 24개월 시점에 15억달러를 추가로 분납하기로 했다. 

분납의 방식은 특이하다. I-DXd의 가치를 15억달러로 잡고 이를 선불금에 전액 포함시켰다. HER3-DXd도 15억달러의 가치로 잡고 절반은 선불금에 포함시키고 나머지 절반인 7억5000만달러를 12개월 시점에 지급한다. R-DXd의 가치 역시 15억달러로 절반을 선불금에, 나머지 절반인 7억5000만달러를 24개월 시점에 지급하는 방식이다. 그러니까 선불금 40억달러에는 I-DXd의 가치 전부와 HER3-DXd 및 R-DXd 가치의 절반, 프리미엄(10억달러)이 녹아들어 있는 셈이다. 이와 별도로 향후 매출목표 달성 여부에 따라 최대 165억달러(파이프라인 당 55억달러, 총 3개)를 마일스톤으로 추가 지급하기로 약속했다. 따라서 가능한 계약 규모가 최대 220억달러에 달한다.

이처럼 MSD가 시차를 두고 15억달러를 분납키로 한 것은 계약 후 각각 12개월과 24개월 후에 HER3-DXd 및 R-DXd 거래를 옵트아웃(opt out, 옵션 행사 취소)할 경우에 대비해서다. 만약 이런 일이 발생하면 다이이찌산쿄는 해당 시점까지 지불된 자금과 신약후보(HER3-DXd 및 R-DXd)에 대한 모든 권리를 보유하게 된다. 이는 MSD가 투자 위험을 분산하기 위한 계산으로 해석된다.

MSD는 이와 별도로 HER3-DXd와 I-DXd에 각각 5억달러씩, 총 10억달러를 연구개발 비용으로 지불할 예정이다. 만약 프로그램이 조기에 중단되면 개발 일정에 따라 비례적으로 배분하기로 한 비용이 비용이 환불될 수 있다. MSD는 이를 통해 최초 R&D 비용인 20억달러의 75%를 부담할 예정이다. 이밖에 새로운 파트너가 참여할 경우 비용과 이익을 공유하게 된다. 다만 일본에서는 다이이찌산쿄가 독점권을 보유하고 MSD가 그에 따른 로열티를 수령하게 된다.

다이이찌산쿄의 잠재적인 계열 내 최초 DXd ADC 3종은 여러 고형암 치료를 위한 단독요법 및 병용요법으로 다양한 단계의 임상 개발이 진행 중이다.

파트리투맙 데룩스테칸(HER3-DXd)은 HER3를 표적으로 하는 파트리무맙과 토포이조머라제 저해제(topoisomerase I inhibitor) 항암제인 데룩스테칸을 결합한 ADC이다.

파트리투맙 데룩스테칸은 3세대 티로신 키나제 억제제(TKI) 및 백금 기반 요법으로 치료 도중 또는 이후 질병이 진행된 EGFR 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 치료제로 2021년 12월에 미국 식품의약국(FDA)으로부터 혁신치료제로 지정받았다. 내년 3월 말에 미국에서 파트리투맙 데룩스테칸의 생물학적제제승인신청(BLA)이 제출될 예정이다.

이는 최근 2023 세계폐암학회(IASLC) 국제학술회의에서 발표됐고, 임상종양학회지(Journal of Clinical Oncology)에 게재된 HERTHENA-Lung01 임상 2상 시험 데이터를 기반으로 한다.

한편 독일 생명공학기업 바이오엔텍(BioNTech)은 지난 12일, 중국 쑤저우 소재 메드링크테라퓨틱스(MediLink Therapeutics)로부터 HER3 표적 ADC 신약후보물질을 선불금 7000만달러(추가 마일스톤 10억달러)에 도입키로 계약한 바 있다. 중화권을 제외한 전세계 판권을 획득했다. 파트리투맙 데룩스테칸에 잠재적인 경쟁자가 될 수 있는 후보를 입도선매한 셈이다. 

바이오엔텍은 올해 4월 3일, 중국 중국 쑤저우 및 상하이에 본부를 둔 고형암 항체약물접합체(ADC) 신약개발 기업인 듀얼리티바이오(DualityBio, 영은생물, 映恩生物)와 토포이소머라제-1(topoisomerase-1) 저해제 기반 ADC의 일종으로서 사람 성장인자 수용체 2(HER2)를 표적으로 작용하는 ‘DB-1303’를 공동 개발키로 했다. 이는 다이이찌산쿄의 대표적인 HER2 양성 고형암 ADC 제품인 ‘엔허투주’(Enhertu 성분명 트라스투주맙 데룩스테칸, fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki)를 겨냥한 행보다. 역시 중화권을 제외한 전세계 판권을 확보했다.

이피나타맙 데룩스테칸은 파트리투맙 데룩스테칸 다음으로 출시 가능성이 높은 후보다. B7-H3(또는 CD276) 표적(directed) ADC로서 다양한 암에서 과발현된 면역관문을 표적하고 있다.

이전에 치료받은 적이 있는 확장병기 소세포폐암(SCLC) 환자를 대상으로 한 2상 시험인 IDeate-01에서 단독요법으로 평가되고 있다.

이피나타맙 데룩스테칸의 1/2상 임상시험 하위군 분석의 업데이트 결과도 2023 세계폐암학회 학술회의에서 발표됐다.

마지막 후보인 랄루도타툭 데룩스테칸은 신장암, 난소암 등에서 과발현되는 CDH6을 표적하는 ADC 제제다. 신장암 및 난소암 환자를 대상으로 한 1상 시험이 진행 중이며, 진행성 난소암 환자에 대한 업데이트된 결과가 2023 유럽종양학회(ESMO) 학술회의에서 발표될 예정이다.

특정 세포 표면에서 항원을 발현하는 암 세포 내부에 세포독성 페이로드(항암제)를 전달할 수 있는 다이이찌산쿄의 DXd ADC 기술은 테트라펩타이드 기반 절단 링커를 채택하고 있으며, 토포이소머라아제 I 억제제 페이로드와 항원에 달라붙는 단일클론항체를 결합한다.

다이이지산쿄의 마나베 스나오(Sunao Manabe) 집행 이사회 의장 겸 CEO는 “파트리투맙 데룩스테칸, 이피나타맙 데룩스테칸, 랄루도타툭 데룩스테칸에 대한 임상시험의 유망한 결과는 다이이찌산쿄의 DXd ADC 기술이 다양한 표적에 광범위하게 적용될 수 있음을 입증한다”며 “엔허투에서 이미 확인된 것처럼 임상 현장을 변화시킬 잠재력이 있다”고 강조했다.

이어 “다이이찌산쿄는 인프라와 인재를 확충함으로써 글로벌 항암제 선도기업으로 변모하기 위해 노력하고 있다”며 “뛰어난 종양학 경험과 강력한 개발 역량 및 자원을 보유한 MSD와의 협업은 새로운 DXd ADC를 최대한 빨리 더 많은 환자에게 제공하려는 사명을 이행하는 데 도움이 될 것”이라고 말했다.

MSD 로버트 데이비스(Robert M. Davis) 이사회 의장 겸 최고경영자는 “MSD는 면역항암제 토대를 구축하는 동시에 항암제 포트폴리오를 지속적으로 확장하고 다각화하고 있으며, 다이이찌산쿄 과학자들의 선구적인 연구는 암 환자에게 의미 있는 새로운 옵션을 제공할 수 있는 ADC의 커다란 잠재력을 보여준다”며 “전 세계 환자들에 대한 상호 연민을 바탕으로 차세대 정밀 암 치료제를 제공하기 위한 협업 강화를 기대하고 있다”고 밝혔다.

다이이찌산쿄는 유방암 치료를 변화시킨 엔허투를 개발했다. 다이이찌산쿄와 제휴한 아스트라제네카는 엔허투와 TROP2 표적 ADC인 다포투맙 데룩스테칸(datopotamab deruxtecan, Dato- DXd, HR 양성, HER2 저발현 또는 음성 유방암에서 TROPION-Breast01 3상 진행 중)을 공동 개발해 성공을 거뒀다. 2019년과 2020년에 23억5000만달러(선불금 합계)를 지급하고 두 자산을 확보했지만 이번에는 MSD에 선수를 빼앗겼다.

MSD는 PD-1 면역관문 억제제 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙·pembrolizumab)로 지난해 209억3700만달러(전년 대비 22% 성장)를 벌어들였지만 2028년 특허 만료를 앞두고 이를 대체할 수익원 찾기에 열심이다.

현금이 풍부하지만, 거대 블록버스터의 독점권 상실을 우려하고 있는 상황에서 MSD는 이번에 다이이찌산쿄의 3개 ADC를 공동 개발하기 위해 최대 220억달러를 쏘기로 했다. 키트루다 한 해 매출을 다이이찌산쿄 ADC 3종에 털어넣은 것이다. MSD는 이들 3개 ADC가 상용화되면 2030년대 중반에 각각 연간 수십억달러의 매출을 창출할 수 있을 것으로 기대하고 있다.

이번 거래로 ADC는 키트루다 이후 MSD의 미래 비전의 중심에 놓이게 됐다. MSD는 이번 계약 외에도 최근 몇 년 동안 인기 있는 방식에 여러 차례 베팅을 했다.

현재 보류된 신약후보이긴 하지만 MSD는 2020년 9월에 ADC 전문업체인 시애틀제네틱스(현 시젠, Seagen)에 선불 계약금으로 6억달러를 지급하고, 선지급하고 10억달러를 연구개발에 투자키로 했다. 이를 통해 아연 수송체인 LIV-1(SLC39A6)를 타깃으로 하는 LIV-1 ADC 제제인 라디라투주맙 베도틴(ladiratuzumab vedotin, LV)을 전이성 유방암 치료제로 개발할 계획이었다. LV는 MSD 인수 당시 2상을 진행 중이었지만, 화이자가 올해 3월 430억달러에 시젠을 인수하면서 이 프로그램은 현재 후순위로 밀려 있는 상태다. MSD는 시젠을 400억달러 선에서 인수하려 했지만 30억달러를 더 쓴 화이자가 가져갔다.

지난 8월 시젠 측은 “LV를 다양한 병용요법으로 유효성을 최대화하려 시도했지만 중추적 3상 임상시험으로 가기에는 유효성이 부족했다”며 “LV가 허용 가능한 안전성 프로필과 임상적 활성을 보이고 있지만 최근 새로운 치료제를 도입하려면 더욱 높은 유효성 역치가 요구되고 있다”며 추가 개발에 부정적인 입장을 드러냈다.

이와 관련, 2020년 9월 13일에는 길리어드사이언스가 항TROP-2 ADC이자 삼중음성유방암(Triple-negative Breast Cancer, TNBC) 치료제인 ‘트로델비’(Trodelvy, 성분명 Sacituzumab Govitecan-hziy)를 얻기 위해 무려 210억달러를 쏟아부었다. 만약 라디라투주맙 베도틴이 상용화됐더라면 트로델비와 견줄 제품이 돼 있을지 모른다.

​MSD는 또 2020년 11월에 미국 캘리포니아주 샌디에이고에 소재한 바이오기업 벨로스바이오(VelosBio)를 27억5000만달러에 인수하면서 ROR1을 표적으로 하는 ADC 항암제인 ‘VLS-101’를 획득했다.

MSD는 이밖에 지난해 12월 중국 쓰촨성 청두에 근거지를 둔 쓰촨커룬파마슈티컬(Sichuan Kelun Pharmaceutical)의 자회사인 커룬바이오텍(Kelun-Biotech, 科倫博泰)과 7개 전임상 단계 ADC 항암제 라이선스 도입 계약을 맺었다. 선불 계약금으로 1억7500만달러를 지급하고, 7개의 신약후보물질이 모두 승인될 경우 최대 93억달러의 마일스톤, 별도의 순매출 대비 로열티를 보장했다.