미국 캘리포니아주 웨스트레이크빌리지(Westlake Village)의 자가면역성 피부질환 치료제 전문기업 아르쿠티스바이오테라퓨틱스(Arcutis Biotherapeutics, 나스닥 ARQT)는 판상형 건선 치료제 ‘조라이브 크림 0.3%’(Zoryve 성분명 로플루밀라스트 Roflumilast, 개발코드명 ARQ-151)의 연령 확대 추가 적응증을 미국 식품의약국(FDA)으로부터 승인받았다고 6일(현지시각) 발표했다.

‘조라이브’는 지난해 7월 29일 피부가 접히는 간찰성(間擦性) 부위를 포함한 12세 이상의 청소년 및 성인 판상형 건선 치료제로 FDA 승인을 받았으며, 이번에 사용 연령이 6~11세로 확대됐다.

판상형 건선 치료제로 FDA의 허가를 취득한 국소도포제 중 포스포디에스테라제-4(phosphodiesterase-4, PDE4) 저해제 계열은 조라이브가 최초다.

FDA는 6~11세 연령대 판상형 건선 환자들을 대상으로 4주 간 진행된 최대 사용 전신노출(Maximal Usage Systemic Exposure, MUSE) 시험에서 확보된 자료를 근거로 이번에 ‘조라이브’의 적응증을 추가 승인했다.

이 시험에서 도출된 약물체내동태, 안전성, 내약성, 유효성 데이터는 성인을 대상으로 진행된 3상 ‘DERMIS-1’과 ‘DERMIS-2’ 임상에서 확보된 자료와 대체로 일치했다.

2~5세 연령대 소아 환자들을 대상으로 한 두 번째 ‘MUSE’ 임상 결과는 현재 진행 중인 개방표지 연장시험 자료를 통해 장기적인 안전성 평가가 이뤄지고 있어 차후 심사가 이뤄질 것으로 보인다.

미국 휴스턴 텍사스주립대 의대의 애들레이드 히버트 (Adelaide A. Hebert) 소아과장은 “소아 환자에서 건선 증상이 경도에서 중증에 이르기까지 다양한 중증도를 보이는데 성인들에 비해 안면이나 피부 접힘 부위와 같이 민감한 부위에서 더 자주 나타난다”며 “국소도포용 스테로이드제가 소아 건선 치료를 위해 일반적으로 권고되고 있지만, 장기간 사용할 경우 안전성과 내약성 문제가 수반될 수 있다”고 지적했다.

이어 “민감한 부위에 사용할 수 있는 무(無) 스테로이드 국소도포제가 연소자층 판성형 건선 환자들의 증상을 관리하는 데 각별히 요구된다”며 “소아 대상 임상에서 조라이브는 성인을 대상으로 진행된 두 건의 임상시험과 일치함을 보여줬다”고 말했다. 또 “소아 환자의 판상형 건선 증상을 관리하는 데 중요한 고려 요인인 안전성과 내약성이 조라이브에서 입증됐다”고 덧붙였다.

조라이브는 3상 임상시험에서 피부 접힘 부위에 대한 유효성 평가가 이루어진 유일한 국소도포제다. 번들거리지 않는 보습크림 제품으로서, 빠르게 흡수되고 발림성이 좋고 자극성 부형제 또는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 이소프로필알코올, 에탄올, 방향성(芳香性) 물질 등을 포함하지 않은 것도 장점이다.

한편 로플루밀라스트 0.3% 거품제(foam) 제형의 9세 이상 지루성 피부염 적응증 추가의 심사도 현재 진행 중이다. 지난 4월 18일 FDA는 추가신청을 접수하면서 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 따른 심사기한을 2023년 12월 16일로 설정했다. 2상 및 3상 자료가 허가 근거로 제출됐다.

로플루밀라스트 0.15% 크림 제형의 6세 이상 아토피피부염 적응증 추가의 심사는 2023년 9월 12일에 적응증 추가 신청자료가 FDA에 제출됐다. 3상 임상에서 1차 평가지표인 4주차 연구자종합평가(Investigator Global Assessment, IGA)를 충족했다. 가려움증의 빠른 개선을 포함한 주요 2차 평가지표도 기존 약물에 비해 통계적으로 유의미한 개선을 보여줬다. 최대 56주 동안 양호한 안전성과 내약성 프로필을 입증했다.

로플루밀라스트는 경구용 제제인 ‘달리레스프’(Daliresp) 또는 ‘닥사스정’(국내 아스트라제네카 시판) 등은 만성폐쇄성폐질환(COPD) 치료제로 발매되고 있다.

달리레스프는 2009년 8월부터 미국 센트루이스 소재 포레스트랩(Forest labs, 자회사는 포레스트파마슈티컬스·Forest Pharmaceuticals)가 스위스 나이코메드(Nycomed)와 공동 개발했다. 그 해 12월 미국 특허권이 포레스트랩으로 인전됐다. 2011년 2월 28일 FDA 허가를 얻었다. 미국 내 독점권을 갖고 있던 포레스트랩과 포레스트파마슈티컬스는 2014년 2월, 250억달러(현금 및 신주 발행 포함)에 악타비스(Actavis plc)에 인수됐다.

악타비스는 2015년 2월, 적대적 인수합병 위기에 놓인 엘러간(Allergan)의 백기사를 자처해 한달 뒤 705억달러(현금 및 신주 발행 주식 포함) 규모로 엘러간을 인수했다. 매출 70억달러쯤 되는 회사가 160억달러에 달하는 엘러간을 집어삼킨 것이다. 그리고 사명을 악타비스에서 엘러간으로 바꿨다. 일부 지역과 제품명에 한해 악타비스를 유지키로 했다. 악타비스는 브렌트 손더스 회장이 2013년 5월 아일랜드 제약기업 워너칠코트(Warner Chilcott)를 85억달러에 인수하면서 제네릭을 지향해온 업체였다.

이후 2019년 6월 25일, 애브비는 엘러간을 630억달러에 전격 인수했다. 이 과정에서 로플루밀라스트의 비(非) 호흡기질환 권리가 엘러간에서 아르쿠티스로 넘어왔다. 현재 전세계 생산은 아스트라제네카가 맡고 있다.

아스트라제네카는 2015년 1분기에 악타비스로부터 달리레스프의 미국 내 판권을 인수해 판매해왔다. 2015년 12월에는 일본 다케다에 5억7500만달러를 지급하고 200명의 고용을 승계하는 조건으로 다케다의 호흡기사업부를 인수하면서 미국 외 지역의 판권까지 확보했다. 전세계 판권을 획득함으로써 미국내 매출의 일부를 다케다에 로열티로 지급하던 조항은 무효화됐다. 다케다는 나이코메드를 2011년 9월, 137억달러에 인수했다.

물질특허 일부는 아스트라제네카가 갖고 있으며 2024년 3월 8일 만료될 것으로 예상된다. 다만 큰 상품성은 없기 때문에 특허만료 후 퍼스트 제네릭 경쟁은 열기를 띠지 않고 있다.

국내서는 로플루밀라스트의 퍼스트 제네릭으로 삼아제약의 ‘삼아로플루정’이 나와 있다. 2021년 9월 13일 식품의약품안전처 시판 허가를 받아, 같은해 11월 1일 우선판매권을 받아 출시됐으며, 2022년 11월 1일 정당 730원의 약가로 보험급여가 개시됐다. 참고로 오리지널인 닥사스정의 보험약가는 859원이다.

반면 아르쿠티스의 도포형 국소형 제제의 제형특허는 2023년 6월 7일로 한참 남아 있다.

한편 악타비스에 인수된 포레스트랩은 2014년 4월, 퓨리엑스파마슈티컬스(Furiex pharmaceuticals)를 최대 14억6000만달러에 인수했다. 포레스트가 퓨리엑스에 주당 95달러(총 11억달러)를 현금으로 지급하고, 과민성대장증후군(IBS) 치료신약인 엘룩사돌린(eluxadoline)의 승인 여부에 따라 퓨리엑스에 최대 주당 30달러를 추가로 지급하는 조건부 가격청구권(CVR)을 부여하는 조건이었다.

이를 통해 위장관 치료제 제품군을 강화시키려 했다. 엑둘사돌린은 설사형 과민성대장증후군(Irritable Bowel Syndrome with Diarrhea, IBS-D) 치료제로 2015년 5월 27일 FDA 승인을 받았다.

포레스트는 당시 변비 동반 과민성대장증후군(Irritable Bowel Syndrome with Constipation, IBS-C) 치료제인 ‘린제스캡슐’(Linzess 성분명 리나클로타이드 linaclotide)의 판권을 보유하고 있었다. 린제스는 현재 미국에서 매사추세츠주 캠브리지의 아이언우드파마슈티컬스(Ironwood Pharmaceuticals, 나스닥 IRWD)와 애브비가 공동 판매 중이며, 국내에는 아직 출시되지 않았다.