평생 참을 수 없는 가려움을 유발하는 중증 아토피피부염과 관련, 올해부터 청소년 환자에게 올해부터 3종의 오리지널신약이 건강보험 급여를 적용받아 본인부담금이 10분의 1로 줄어든다. 

사노피의 IL-4 및 IL-13 억제 단일클론항체인 ‘듀피젠트프리필드주’(Dupixent, 성분명 두필루맙, dupilumab)는 2020년 18세 이상 성인 대상 중증 아토피피부염 치료제로 가장 먼저 급여화에 성공했음에도 청소년 대상 급여 시도는 번번히 무산되다가 올해 4월부터 만 12~17세 청소년 급여가 적용됐다.

지난해 성인 대상 급여 적용을 받은 애브비의 경구용 선택적‧가역적 야누스 인산화효소(JAK) 저해제 ‘린버크서방정’(Rinvoq 성분명 우파다시티닙 Upadacitinib)도 올해 4월부터 급여 범위가 청소년으로 확대됐다.

화이자의 경구용 JAK 억제제인 ‘시빈코정’ 50mg·100mg·200mg(CIBINQO 성분명 아브로시티닙 Abrocitinib)은 지난 7월 1일부터 3년 이상 관련 증상이 지속된 만 18세 이상 성인은 물론 만 12~17세 청소년 아토피 환자에 대해 급여가 적용된다.

이들 3개 치료제의 급여 대상은 거의 같은데 1차 치료제로 국소치료제(코르티코스테로이드나 칼시뉴린 억제제 등)를 4주 이상 도포했음에도 증상이 적절하게 조절되지 않고, 이후 전신 면역억제제(사이클로스포린 또는 메토트렉세이트 등)를 3개월 이상 투여했어도 반응(습진중증도 평가지수(Eczema Area and Severity Index, EASI)의 50% 이상 감소)이 없거나 부작용 등으로 사용할 수 없으면서 투여 시작 전 EASI가 23 이상인 만성 중증 아토피피부염 환자다. 

이번 급여화로 본인부담근은 듀피젠트는 연간 133만~174만원, 린버크는 72만원, 시빈코는 65만원으로 줄었다. 급여화되지 않았다면 그 10배를 환자가 부담해야 한다.

아토피피부염 환자의 30%가 청소년기에 급속한 증상 악화(FLARE)를 경험한다. 또 청소년 아토피 환자의 30%가 가려움증 때문에 잠을 깊게 자지 못하고 있다. 또 아토피 환자는 수면시간의 최대 14.3%를 가려워 피부를 긁는 데 할애하고 있다. 청소년기에 효과적으로 아토피피부염을 일으키는 근본 염증과 중증 가려움증을 다스리지 못하면 이 중 4%가 성인이 돼서도 중증 아토피를 갖고 사는 평생 고통을 겪어야 한다.

성인은 물론 청소년에도 쓸 수 있는 중증 아토피피부염 치료제의 선택지가 늘면서 의사들은 드디어 환자의 증상과 치료방법 선호도에 따라 가장 적합한 약을 골라 쓸 수 있는 ‘개인맞춤형’ 치료 시대가 도래했다고 반기고 있다. 

한국화이자제약은 11일 시빈코의 건강보험 급여 개시를 기념해 서울시 용산구 드래곤시티에서 기자간담회를 개최했다. 화이자는 시빈코가 가장 다양한 임상시험 자료를 갖고 있고, 특히 청소년을 직접 대상으로 묶은 특화된 임상자료와 경쟁약과 1대1로 비교한 임상자료를 보유하고 있으며, 청소년이 가장 괴로워하는 피부가려움증을 해결할 수 있는 대안으로 가장 적합하다고 강조했다. 연자로 나선 장용현 경북대병원 피부과 교수의 도움말로 시빈코와 경쟁약의 유효성 및 장단점을 직간접적으로 비교해본다.

시빈코는 실제 임상현장과 유사한 환경에서 허가임상을 진행해 안전성과 유효성을 입증했다. 기존 치료제에 반응하지 않은 환자, 시빈코 투약 중 중단 또는 용량 감량 환자 등을 반영해 임상자료를 도출했다.  

시빈코의 아토피 관련 6건의 임상연구 중 가장 주목할 만한 연구는 3건이다. 먼저 JADE COMPARE 연구는 중등도~중증 아토피피부염 성인 환자를 대상으로 시빈코와 듀피젠트를 직접 비교했다. JADE DARE 연구는 이미 국소치료요법을 받고 있는 환자를 대상으로 시빈코와 듀피젠트를 국소요법과 병용할 때의 효과를 검증한 임상시험이다. JADE TEEN은 피험자를 청소년 환자로 특정해 아브로시티닙의 유효성과 안전성을 입증한 임상시험이다.

JADE COMPARE

시빈코는 18세 이상의 성인 아토피피부염 환자들을 대상으로 국소치료법(스테로이드 포함 1가지 이상)에 각각 시빈코 200mg 1일 1회. 100mg 1일 1회, 듀피젠트 300mg 2주 1회, 위약 등 4가지 치료제를 병용할 경우의 효과를 평가하는 JADE COMPARE에서 당시 중등도~중증 아토피피부염의 표준 요법으로 자리한 듀피젠트보다 가려움증을 빠르게 개선한 것으로 확인돼 주목을 받았다.

16주차에 POEM 점수가 3미만으로 떨어진 환자의 비율은 시빈코 200mg. 100mg의 경우 각각  21.3% and 11.7%로 두필루맙의 12.4%, 위약의 4.8%를 앞섰다. POEM(Patient Oriented Eczema Measure)은 환자 중심의 증상 평가지표로 경증(Mild)은 3~7점, 중등도(Moderate)는 8~16점, 중증(Severe)은 17~24점, 최중증(Very severe)은 25~28점으로 평가한다.  

야간가려움증(Night Time Itch Scale, NTIS) 중증도에서 기준선 대비 4점 이상 개선을 달성한 비율은 시빈코 2가지 용량에서 각각 64.3%, 52.4%였다. 두필루맙은 54.0%, 위약은 34.4%였다. 

피부질환 삶의 질((dermatology life quality index, DLQI) 지표로 기준선 대비 4점 이상 개선을 달성한 비율은 시빈코가 각각 85.0% 74.4%로 두필루맙의 83.4%, 위약의 59.7%를 제쳤다. 

JADE DARE 

JADE DARE 임상연구는 JADE COMPARE에 비해 조금 더 공격적으로 설계됐다. 이 연구는 실제 임상현장의 치료법을 반영, 국소치료제(스테로이드 외에 칼시뉴린 억제제, 포스포디에스테라제-4 억제제 포함)에 시빈코 200mg 1일 1회 또는 듀피젠트 300mg 2주 1회를 추가, 안전성과 유효성을 1대1로 직접 비교했다.

1차 평가지표는 2주차에 평가한 최악의 가려움증 수치화 등급 척도 4점 이상 개선(4 point or higher improvement in Peak Pruritus Numerical Rating Scale, PP-NRS4) 및 4주차에 평가한 습진 면적 및 심각도 지수 90% 이상 개선(Eczema Area and Severity Index, EASI-90)으로 정의했다. 

JADE COMPARE나 JADE TEEN에서 설정했던 EASI-75(습진 면적 및 심각도 지수 75% 이상 개선)보다 눈높이를 높인 것으로, 그럼에도 불구하고 여전히 시빈코의 EASI-90 달성률이 더 높았다.

연구 결과 2주차 PP-NRS4 달성률은 시빈코 48%, 듀피젠트가 26%로 시빈코 투약군이 더 높았다. 4주차 EASI-90 달성률도 시빈코가 29%로 듀피젠트의 15%보다 더 높았다.

또 시빈코 200mg이 듀피젠트보다 아토피피부염의 징후를 보다 조기에 감소시키는 것으로 나타났다. 

안전성에서 치료 관련 이상반응은 시빈코 투약군에서 78%, 듀피젠트 투약군에선 65%에서 발생했다. 시빈코 투약군 환자 중 2명이 사망했으나 치료와는 무관했다. 두 치료제 모두 26주간 내약성은 우수했다는 것이 연구진의 평가였다.

JADE TEEN

JADE COMPARE에서 확인된 시빈코의 안전성과 유효성은 12~17세 청소년 아토피피부염 환자를 대상으로 진행한 JADE TEEN에서도 재현됐다. 12주차 연구자중심 치료반응종합평가(Investigator’s Global Assessment, IGA) 달성(0점 또는 1점) 환자 비율은 시빈코 200mg 46.2%, 시빈코 100mg 41.6%, 위약 24.5%로 위약 대비 유의하게 높았다. 청소년을 따로 피험자군으로 설정해 아토피피부염의 치료효과를 평가한 임상은 극히 드물다는 점에서 높게 평가받을 만하다고 장 교수는 강조했다.

JADE REGIMEN

시빈코는 JADE REGIMEN 연구를 통해 악화 예방 효과와 악화 발생 시 회복 효과가 입증했다. 이 연구는 12주간 시빈코 200mg을 오픈 라벨로  중등도~중증 아토피피부염 환자에게 투여한(유도요법) 후 유도요법에 반응을 보인 환자(총 1233명 중 64.7%인 798명)를 대상으로 각각 200mg 유지군, 100mg 감량군, 위약군으로 전환(유지요법), 최대 40주까지 악화(Flare) 위험을 평가했다.

분석 결과 200mg 유지군에서는 18.9%, 100mg 감량 군에서는 42.6%, 위약군에서는 80.9%에서 아토피피부염 악화 증상이 발생했다. 다시 말하면 악화 발생 예방률은 각각 81.1%, 57.4%, 19.1%였다. 

추적관찰 기간 이후 구조요법(Rescue Treatment: 증상 재발 후 억제치료, 또는 구제요법)이 필요할 정도로 증상이 다시 나빠진(악화 발생) 비율은 각각 16.2%, 39.2%, 76.4%였다. 

또 악화가 발생한 환자들을 대상으로 시빈코 200mg 구조요법을 시행한 결과, IGA 0/1점 달성에 성공한 비율은 각각 36.6%, 58.8%, 81.6%였다. 또 악화 발생 환자의 EASI 75 재탈환 반응은 각각 55.0%, 74.5%, 91.8%에서 나타났다. 

장 교수는 “이 임상에서 시빈코의  시빈코 200mg에 잘 반응한 환자 중에서 필요에 따라 100mg으로 감량하거나 투약을 중단해 볼 수도 있음을 시사한다”며 “환자에 따라 다르지만, 초기에 반응률을 높이는 것이 환자의 순응도를 유지하는데 중요하고, 16주가 지난 후에는 당연히 용량을 줄여가는 것이 맞다”고 설명했다. 또 치료 후 증상이 악화됐어도 구조요법을 통해 상당수에서 이를 원상회복시킬 수 있음을 보여줬다고 덧붙였다. 

시빈코는 50mg·100mg·200mg 등 3가지 용량을 허가받았다. 반면 린버크의 경우 15mg·30mg 두 가지 용량만 있다. 따라서 시빈코는 용량 조절이 한결 용이하다.  

JADE EXTEND

JADE COMPARE의 3상 연장 연구로 JADE EXTEND 연구가 진행되고 있다. 시빈코 100mg 또는 200mg을 투여한 결과 과거에 두필루맙으로 효과를 보지 못한 일부 환자에서 치료반응이 나타났다. 

두필루맙 무반응자 중 EASI-75 달성 비율은 두 용량에서 각각 67.7%, 80.0%였다. EASI-90 달성 비율은 각각 39.7%, 59.5%로 나타났다. 

시빈코에 대한 종합 평가

장 교수는 JADE DARE 3상 임상 연구 설계에서 3가지 측면에 주목할 필요가 있다고 말했다. 첫 번째는 국소치료제를 병용한 것으로 단독요법제보다는 국소치료제 병용요법으로 치료가 이뤄지는 하고 실제 임상현장을 잘 반영하고 있다는 봤다. 

두 번째로는 EASI-90 달성률을 목표로 제시했다는 점을 꼽았다. EASI-90은 아토피피부염 관련 피부 증상이 거의 해소됐다는 의미로, 상당히 공격적인 치료목표를 설정해 두필루맙 대비 우위를 입증했다고 말했다. 

아울러 JADE COMPARE에서 보여줬던 것처럼 치료 조기부터 가려움증을 빠르게 개선했다는 부분에 주목했다.

아토피피부염에서 나타나는 가려움증은 일반인들이 상상하기 힘든 수준으로, 아토피피부염 환자들을 가장 고통스럽게 만드는 증상이어서 치료 초기부터 가려움증이 개선되면 치료 순응도가 높아져 좋은 치료결과를 가져온다. 

더욱이 가려움증을 견디지 못해 긁어서 생기는 상처들이 다시 아토피피부염을 악화시키는 악순환을 일으키는 만큼, 가려움증을 빠르게 해소하면 궁극적으로 피부염 증상까지 개선하는 선순환으로 어이진다는 설명이다. 장 교수는 “‘닭이 먼저냐 알이 먼저냐’처럼 염증이 해결돼 가려움증이 주는 것인지, 가려움증이 가라앉아 염증이 주는 것인지 선후를 따질 수 없지만 양자간에 밀접한 상호작용이 있다”며 “시빈코도 그 연장선상에 있다”고 말했다.

아토피피부염 치료제로 허가받은 사노피 ‘듀피젠트’(윗줄 왼쪽부터), 릴리 ‘올루미언트’, 화이자 ‘시빈코’, 애브비 ‘린버크’

시빈코 vs 린버크 vs 듀피젠트

아토피피부염 표적치료제는 IL-4, IL-13, IL-31, IL-22, TSLP를 겨냥한다. IL-4, IL-13은 주로 2형 염증(천식과 아토피 유형, 1형은 알레르기 및 혈관확장이 특징)의 주요한 매개체다. IL-22는 피부를 두껍게 하는 태선화(표피의 이상증식 및 피부장벽 파괴)의 주요한 요인이다. IL-31, TSLP(thymic stromal lymphopoietin)는 가려움증의 주요요인으로 알려져 있다. 

린버크는 선택적, 가역적 JAK1 억제제로 JAK2와 JAK3에 비해 JAK1을 더 강력하게 저해하는 작용 기전을 갖추고 있다. 시빈코도 JAK1 억제제로서 거의 JAK1만을 억제한다.

JAK1 억제제는  IL-4, IL-13, IL-31, IL-22, TSLP를 두루 억제함으로써 아토피피부염을 완화하는 효과를 낸다. 반면 두필루맙은 염증에 관여하는 IL-4, IL-13만을 겨냥하는 단일클론항체로 염증 개선에 초점을 맞춘 생물학적제제다. 

두필루맙 같은 생물학적제제(단일클론항체)는 분자량이 2~5kDa으로, 화학합성한 저분자물질(아브로시티닙, 우다파시티닙)의 분자량인 0.5kDa에 비해 훨씬 무겁다. 생물학적제제는 배양 증식을 통해 추출하고, 더 불안정하며, 반감기가 길고, 대부분 주사제(주로 피하주사제로 월 1~2회 주사)로 개발된다. 주사제로 투여하므로 환자의 부담감과 불편이 크다. 

반면 저분자물질은 화학합성하며 상대적으로 안정하며 반감기가 짧으며 매일 먹는 경구약으로 개발된다. 분자량이 가볍고 안정된 만큼 효과 발현이 더 빠르고, 뇌에 더 잘 침투하는 대신 상대적으로 부작용을 초래할 가능성이 높다. 

생물학적제제는 저분자물질에 비해 일반적으로 면역원성(항체 생성 또는 내성을 유발하거나 과민반응을 일으키는 성질)이 높다.

린버크는 성인 기준으로 하루 30mg(소아는 15mg으로 시작)만으로 최적의 효과를 내는 반면 시빈코는 하루 200mg(소아는 100mg 시작)이 최적량이다. 용량이 높을수록 신체에 부담을 끼칠 가능성이 높아지지만 반드시 부작용 증가와 상관관계를 이루는 것은 아니다. 

장 교수는 “현재까지 나온 JAK억제제 계열 아토피치료제 3가지(린버크, 시빈코, 릴리의 ‘올루미언트정’(Olumiant 성분명 바리시티닙, Baricitinib) 등)를 1대1(head to head)로 디자인한 연구는 아직 없다"면서도 ”다만 메타분석에서 데이터를 봤을 때, 린버크 30mg이 가장 효과가 좋았다. 그 다음이 시빈코 200mg“라고 정리했다. 

앞서 지난 6월 애브비는 린버크가 두필루맙으로 치료되지 않은 환자를 증상 개선했다고 발표했다. 또 3상 결과를 간접 비교하면 투여 16주 후 린버크의 EASI 75 도달 비율은 71%인 반면 듀피젠트는 61%에 그쳤다고 애브비는 2021년 8월 발표한 바 있다. 

린버크와 올루미언트는 아토피피부염 외에도 류마티스관절염, 강직성척추염, 판상건선 등 다양한 적응증을 갖고 있으나 시빈코는 아직 유일하게 아토피피부염 적응증만 갖고 있다. 

시빈코는 린버크에 밀리는 역가를 만회하기 위해 소아청소년의 가려움증에 대한 신속한 조기 억제를 특장점으로 내세워 마케팅에 나설 것으로 전망된다.

장 교수는 “가려움증은 아토피피부염 환자들에게 가장 부담이 큰 증상으로 손꼽힌다”며 “국소치료 병용 요법 임상인 JADE COMPARE 하위그룹 분석에 따르면 시빈코의 신속한 가려움증 완화 효과는 추후 환자들의 피부 증상 및 삶의 질 개선으로 이어졌다”고 설명했다. 이어 시빈코 투약을 통해 2주 이내 가려움증이 신속히 개선된 환자들의 경우, 개선되지 않은 환자들 대비 12주차의 피부증상(EASI-90) 및 삶의 질(DLQI)이 크게 개선됐다고 덧붙였다.

JADE DARE 연구에서 시빈코 200㎎과 국소치료 병용요법은 첫 투여 1일 후부터 신속하고 유의한 가려움증 개선 효과를 확인했다. 시빈코 병용요법은 두필루맙 병용요법 대비 높은 2주차 PP-NRS4(피크 가려움증 수치 평가 척도ㆍPeak Pruritus Numerical Rating Scale, 베이스라인 대비 4점 이상 개선) 달성률을 보였다(48% vs 26%, p<0.0001). 4주차 및 16주차 EASI-90 달성률은 각각 29% 대 15%, 16주차 54% 대 42%로 우위를 보였다. 

바리시티닙은 2021년 5월 24일 JAK 억제제 중 가장 먼저 성인 만성 중증 아토피피부염 치료제로 식약처 허가를 받고, 2023년 4월에 건강보험 급여가 시작됐다. 하지만 소아청소년 아토피는 허가도 받지 못한 상황이어서 3파전에 가세하기는 당분간 어려울 것으로 보인다. 바리시티닙은 2023년 3월 2일 성인의 원형탈모증 적응증을 국내서 허가받음에 따라 여기에 사세를 기울이고 있는 양상이다.  

개인맞춤형 아토피 치료시대에 고려할 점 

장 교수는 “시빈코의 가세로 소아청소년을 위한 중등도~중증 아토피피부염에서 가용한 치료옵션이 늘어난 만큼, 이제는 환자에 따라 개인맞춤형 치료 전략을 마련해야 한다”고 말했다. 

그는 “예를 들어 가려움증이 심하지만 나이가 어리고, 고혈압이 없으며, 흡연력이 없어 부작용이 발생할 가능성이 적은 청소년의 경우 JAK 억제제를 우선 고려하게 될 것”이라고 주장했다. 미국 식품의약국(FDA)는 2021년 상반기 내내 JAK 억제제의 암 발생 위험, 심혈관질환 발생 위험 가능성을 우려하며 신규 허가 또는 적응증 확인을 막고 이런 내용을 허가사항에 담는 조치를 취한 바 있다. 

그는 “효과가 조금 천천히 나타나더라도 장기적으로 안전하고, 지속적으로 치료효과를 올리고 싶은 환자는 생물학적제제(듀피젠트)를 선호하게 될 것”이라며 “환자들에게 각 약제의 장단점을 설명하고 상의해 첫 번째 옵션을 선택하고, 첫 번째 옵션에 잘 반응하지 않는다면 두 번째 옵션을 고려하는 것이 맞을 것”이라고 덧붙였다.

아울러 시빈코와 같은 JAK 억제제들이 듀피젠트 등 생물학적제제보다 빠르게 증상을 개선하지만, 안전성에 있어서는 보다 장기적인 추적관찰 데이터가 확보돼야 한다고 지적했다.