한국애브비는 자사의 선택적, 가역적 JAK 억제제이자 1일 1회 경구용 제제인 린버크(Rinvoq, 성분명 유파다시티닙, Upadacitinib)가 6월 14일 식품의약품안전처로부터 성인의 중등증에서 중증 활동성 크론병 및 성인의 활동성 비방사선학적 축성 척추관절염 치료제로 적응증을 승인 받았다고 밝혔다.

강지호 한국애브비 의학부 총괄 전무는 “이번 린버크의 크론병, 비방사선학적 축성 척추관절염 적응증 승인은 각 질환의 임상시험에서 과학적으로 입증된 유효성과 안전성을 근거로 이뤄졌다”며 “이번 승인으로 더 많은 국내 자가면역 질환 환자들의 건강한 일상에 기여할 수 있게 돼 기쁘게 생각한다. 애브비는 향후에도 지속적인 연구개발로 다양한 자가면역 질환의 고충을 해소할 수 있도록 노력하겠다”고 밝혔다.

크론병

크론병은 입에서 항문까지 소화관 전체에 걸쳐 어느 부위에서든지 발생할 수 있는 만성 염증성 장질환이다. 궤양성대장염과 달리 염증이 장의 모든 층을 침범하며, 병적인 변화가 분포하는 양상이 연속적이지 않고 드문드문 나타나는 경우가 많다. 설사, 복통, 식욕 감퇴, 미열 등의 증상이 나타나며, 항문 주위에 치핵, 치루 등 병변이 동반되는 경우도 흔하다.

린버크는 보편적인 치료제 또는 생물학적 제제에 적절히 반응하지 않거나, 반응이 소실되거나 또는 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증 활동성 크론병의 치료제로 승인받았다. 유도요법의 권장 용량은 12 주간 45mg 을 1 일 1 회 투여하는 것이다.

첫 12주간의 유도요법 후에도 충분한 치료적 유익성을 달성하지 못한 환자의 경우 12 주간 30mg 1 일 1 회의 추가적인 연장치료가 고려될 수 있다. 이러한 환자들은 24주간의 치료 후에도 치료효과가 없는 경우 이 약을 중단한다.

유지요법의 권장 용량은 개별 환자의 증상을 토대로 15mg 혹은 30mg 을 1 일1 회 투여하는 것이다. VTE, MACE 및 악성종양의 위험이 높지 않고 질병부담이 높은 환자 또는 15mg 1 일 1 회에서 적절한 치료 효과를 나타내지 않은 질병부담이 높은 환자에서 30mg 1 일 1 회 투여가 적절할 수 있다.

반응을 유지하기 위한 최소 유효용량을 사용해야 한다. 만 65세 이상 환자의 경우, 유지요법의 권장 용량은 15mg을 1일 1회 투여이다. 이 약의 유도요법 또는 유지요법에 반응을 보이는 환자는 표준치료에 따라 코르티코스테로이드를 감량 및/또는 중단할 수 있다.

이번 승인은 중등증에서 중증의 활동성 성인(만18세 이상) 크론병 환자를 대상으로 한 2건의 유도요법 임상시험(CD-1(U-EXCEED) / CD-2(U-EXCEL))과 이어서 실시한 1 건의 52 주 유지요법 및 장기 연장 임상시험(CD-3(U-ENDURE))에서 확인된 유효성과 안전성을 근거로 이뤄졌다.

 공동 1차 평가변수는 CD-1 및 CD-2 에서는 제 12 주에서의 임상적 관해 및 내시경적 반응이었고, CD-3 에서는 제 52 주에서의 임상적 관해 및 내시경적 반응이었다.  유도요법 임상시험에서 린버크 45mg과 유지요법 임상시험에서 린버크 15mg 및 30mg을 위약과 비교했을 때 공동 1차 평가변수와 주요 2차 평가변수에서 통계적으로 유의미한 결과를 나타냈다.

크론병 관련 제3상 임상시험 주요 결과:

CD-1 및 CD-2 에서, 1021 명의 환자(각각 495 명 및 526 명)는 12 주간 린버크  45 mg 1 일 1 회 또는 위약 투여에 2:1 로 무작위 배정됐다.1,2 CD-3 에서, 린버크 45 mg 을 12 주간 1 일 1 회 유도요법으로 투여하고 임상 반응을 달성한 환자 502 명을 평가했다. 환자들은 52 주간 린버크 15 mg 또는 30 mg 1 일 1 회 또는 위약 투여군에 재무작위 배정됐다.

임상적 관해

● CD-1 및 CD-2 에서, 린버크 45mg으로 치료받은 환자의 40%와 51%가 12주차에 각각 임상적 관해[1]에 도달했다(위약군 14%, 22%, P<0.001).1,2 효과는 빠르게 나타나 2주 만에 관찰됐으며, 위약군 대비 린버크 45mg으로 치료한 환자에서 2주차에 임상 반응에 도달한 환자 비율이 통계적으로 더 높았다.

● CD-3에서,  린버크 15mg과 30mg으로 치료받은 환자의 36%와 46%가 각각 52주째에 임상적 관해에 도달했다(위약군 14%, P<0.001).

내시경적 반응

● CD-1 및 CD-2에서, 린버크 45mg으로 치료받은 환자의 35%와 46%가 12주차에 각각 내시경적 반응[2]을 나타냈다(위약군 4%, 13%, P<0.001).

● CD-3에서, 린버크 15mg과 30mg으로 치료받은 환자의 28%와 40%가 52주차에 내시경적 반응을 나타냈다(위약군 7%, P<0.001).

김태일 세브란스병원 소화기내과 교수는 "린버크는 임상시험에서 초기 및 장기 증상 완화와 함께 염증으로 인한 장 점막 손상도 현저하게 감소시킨다는 점이 확인돼, 크론병 환자들의 효과적인 치료에 도움을 줄 수 있을 것으로 기대한다”며 “특히, 젊은 환자들이 많은 크론병의 특성 상 2주 내로 빠르게 효과가 나타나고, 비교적 복용이 편한 경구제라는 점도 이점이 될 수 있을 것”이라고 말했다.

비방사선학적 축성 척추관절염

비방사선학적 축성 척추관절염은 척추와 천장관절에 만성적인 염증이 발생하는 염증성 류마티스 질환이다. 비방사선학적 축성 척추관절염 환자의 주요한 근골격증상은 천장관절염/척추염으로 인한 등통증, 말초관절염, 부착부염, 손발가락염 등이 있다. 피부나 점막, 눈, 또는 장 점막을 염증이 침범해 근골격 외 증상이 나타나기도 한다.

린버크는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 약물에 적절히 반응하지 않고, 상승된 CRP 수치 및/또는 MRI 상 객관적인 염증의 징후를 보이는 성인의 활동성 비방사선학적 축성 척추관절염 치료제로 승인받았다. 이 약의 권장 용량은 15 mg 을 1 일 1 회 투여하는 것이다.

이번 승인은 비방사선학적 척추관절염이 있는 성인(만18세 이상) 환자들을 대상으로 한 임상시험(SELECT-AXIS 2)에서 확인된 유효성과 안전성을 근거로 이뤄졌다. 313명의 환자가 연구에 참여했으며(린버크 15mg군 156명, 위약군 157명), 14주 후 295명이 평가 대상이 됐다.

1차 평가변수는 14주차 ASAS40 (국제척추관절염학회 반응 기준; 최소 40% 이상 개선 및 4개의 주요 ASAS 영역 중 최소 3개에서 10개 단위 중 최소 2단위 이상의 절대 개선) 도달율이었다. 린버크 15mg을 위약과 비교했을 때 1차 평가변수와 주요 2차 평가변수에서 통계적으로 유의미한 결과를 나타냈다.

비방사선학적 축성 척추관절염 관련 제3상 임상시험 주요 결과:

● 연구 결과, 14주차에 린버크 15mg 투여군의 ASAS40 도달율은 45%로 위약군의 23% 대비 유의하게 높았다. 결과는 모든 측정들에 걸쳐 빠르게 나타났고, ASAS40 반응은 빠르면 투여 1주차 또는 2주차부터 관찰됐다. 14주차에 ASAS 부분적 관해(Partial remission), BASDAI50(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) 등 주요 2차 평가변수에서 통계적으로 유의미한 개선이 확인됐다.

● 린버크는 생물학적 제제에 불충분한 반응을 보인 환자(bDMARD-IR)에게도 좋은 효과를 보였다. 14주차에 린버크 15mg을 투여한 환자 중 45%가 ASAS40을  달성했다(위약군 22.5%).5질병 활성도, 통증, 기능, 척추 이동성, 관절염 및 건강 관련 삶의 질 개선 등을 평가한 14가지 2차 평가변수도 모두 충족됐다.5

김태환 한양대병원 류마티스내과 교수는 “비방사선학적 축성 척추관절염은 조조 강직, 통증, 척추 손상 등 높은 질병 부담에 비해 그 간 치료 옵션이 제한적이었다”며 “JAK억제제인 린버크의 허가로 치료제 선택의 범위가 넓어진 데 의미가 있으며, 특히 고통스러운 만성 질환을 경구제로 관리할 수 있게 되었다는 면에서 환자들에게 더욱 반가운 소식이 될 것”이라고 말했다.

휴온스 로고

휴온스가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 국소마취제 허가 승인을 획득하며 북미 시장 확대에 가속도가 붙을 전망이다. ㈜휴온스는 미국 FDA로부터 2% 리도카인주사제 5mL 바이알 (2% Lidocaine 5mL)에 대한 의약국 품목허가(ANDA) 승인을 획득했다고 19일 밝혔다.

휴온스는 지난해 12월 국소마취제 리도카인 5mL 바이알 품목에 대한 허가를 신청했으며, 대조의약품인 Fresenius Kabi USA社의 Xylocaine Injection과 생물학적으로 동등함이 입증돼 허가 승인에 성공했다.

앞서 휴온스는 △생리식염주사제(2017년 7월) △1% 리도카인염산염주사제 5mL 앰플(2018년 4월) △0.75% 부피바카인염산염주사제 2mL 앰플(2019년 12월) △1% 리도카인염산염주사제 5mL 바이알(2020년 5월) 등 4개 품목에 대한 승인을 취득한 바 있다. 1% 리도카인 국소마취제는 미국에 이어 지난 2월 캐나다에서도 공급 허가를 받았다.

휴온스는 금번 승인을 통해 한국 국소마취제의 높은 품질을 알리고 북미 지역에서 만성적 공급 부족 사태가 이어지고 있는 리도카인의 안정적인 수급에 기여할 계획이다. 북미 시장 수출 확대에 집중할 방침이다. 실제 미국 FDA의 ANDA를 승인 받은 리도카인 국소마취제 등 4개 품목의 지난해 미국 수출은 약 123억 원의 매출을 기록하며 전년 대비 69% 급증했다.

휴온스는 늘어나는 해외 주사제 수출 물량을 소화하기 위해 생산라인을 확대하고 있다. 제천 2공장에 사업비 245억원을 투입해 바이알 및 카트리지 주사제 생산라인을 증설하고 있다. 해당 라인 증설이 완료되면 신규 바이알 라인은 기존라인의 생산능력(약 2600만 바이알)에서 약 3배 늘어난 7900만 바이알, 신규 카트리지 라인은 1억3200만 카트리지에서 약 1.5배 늘어난 2억100만 카트리지 생산이 가능한 설비를 갖추게 된다. 주사제 라인의 본격적인 가동은 2025년 하반기로 예상하고 있다.

송수영 휴온스 대표는 "금번 2% 리도카인 주사제 미국 FDA 승인은 생리식염주사제, 1% 리도카인 앰플·바이알, 0.75% 부피바카인에 이은 휴온스의 5번째 FDA 승인 쾌거이다”며 “이번 승인을 통해 다시금 휴온스 주사제의 우수한 품질을 알릴 수 있게 돼 기쁘다. 앞으로도 북미 시장에서 입지를 더욱 견고히 다져 나가겠다”고 밝혔다.