화이자는 중증 다제내성 세균감염증을 치료하기 위해 개발 중인 항생제 복합제 아즈트레오남 및 아비박탐(aztreonam+avibactam, ATM-AVI) 복합제가 2건의 3상 임상시험에서 긍정적인 결과를 나타냈다고 1일(현지시각) 발표햇다. 

이 복합제는 금속성 베타락타마제(metallo-β-lactamase, MBL) 생성 다제내성균을 포함한 그람 음성균으로 인한 중증 세균감염증을 치료하는 데 효과적인 것으로 나타났다. 아울러 양호한 내약성을 내보여 안전성 면에서 새로운 문제점이 관찰되지 않았다. 복합제의 안전성은 아즈트레오남 단독요법과 비슷했다.

이날 공개된 내용은 세계보건기구(WHO)가 그람 음성균 등이 나타내는 항균제 내성이 글로벌 건강에서 최대의 위협요인 가운데 하나로 지목하고 있음을 상기할 때 주목할 만한 것이다.

새 복합제의 유효성 및 안전성은 ‘REVISIT’과 ‘ASSEMBLE’ 등 2건의 3상 임상을 통해 평가받았다. 

REVISIT 임상은 복잡성 복강내 감염증(complicated intra-abdominal infections, cIAI), 원내감염성 폐렴(hospital-acquired pneumonia, HAP) 및 인공호흡기 관련 폐렴(ventilator-associated pneumonia, VAP) 환자들을 대상으로 아즈트레오남+아비박탐 복합제에 메트로니다졸(metronidazole, MTZ)을 병용하거나 하지 않은 요법을 진행하면서 메로페넴(meropenem. MER)± 콜리스틴(colistin, COL) 병용요법을 진행한 대조군과 유효성 및 안전성을 비교했다.

cIAI 환자 중 치료의향(ITT) 그룹을 분석한 결과 아즈트레오남+아비박탐 복합제 투여군(ATM-AVI ± MTZ)은 완치율(cure rate)이 76.4%로 집계돼 메로페넴+콜리스틴 병용군의 74.0%를 웃돌았다. 이와 관련 임상적 가치평가(clinically evaluable, CE) 분석을 진행한 결과 전자는 완치율이 85.1%에 달해 후자의 79.5%를 웃돌았다.

원내감염성 폐렴 및 인공호흡기 관련 폐렴 환자를 대상으로 ITT군의 치료성적을 도출한 결과 아즈트레오남+아비박탐 복합제는 완치율이 45.9%로 조사되어 메로페넴+콜리스틴 병용요법群의 41.7%에 비해 우위를 보였다. 이와 관련 임상적 가치평가 분석 결과 아즈트레오남+아비박탐 복합제 투여군의 완치율은 46.7%로 확인돼 메로페넴+콜리스틴 병용군의 54.5%보다 낮게 산출됐다. 

복잡성 복강 내 감염증 환자그룹을 대상으로 전체 사망원인을 포함 28일 내 사망률은  아즈트레오남+아비박탐 복합제 군에서 1.9%로 나타나 메로페넴+콜리스틴 병용요법의 2.9%를 밑돌았다.

원내감염성 폐렴 및 인공호흡기 관련 폐렴 환자그룹에서 나타난 28일 내 사망률은 아즈트레오남+아비박탐 복합제 군에서 10.8%, 메로페넴+콜리스틴 병용요법 군에서 19.4%로 집계됐다.

중증 부작용이 수반된 비율의 경우 전자는 19.3%, 후자는 18.2%로 조사됐다.  전자에서 직접적인 약물치료 관련 중증 부작용이 수반된 사례는 보고되지 않았다.

이 같은 임상결과는 ‘ASSEMBLE’ 임상에서 도출된 결과를 통해 뒷받침됐다. 

+아즈트레오남+아비박탐 복합제 군에서 금속성 베타락타마제 생성 그람 음성균에 의한 감염증이 발생한 환자의 41.7%(12명 중 5명)가 치유된 것으로 나타나 기존의 최선요법제를 사용한 대조군의 0%(3명 중 0명)와 확연한 격차를 내보였기 때문.

중증 부작용은 아즈트레오남+아비박탐 복합제 군에서 19.3%, 메로페넴+콜리스틴 병용요법 군에서 18.2%로 별다른 차이를 보이지 않았다.

아즈트레오남+아비박탐 복합제 군에서 약물치료 관련 부작용은 아즈트레오남 단독요법군과 별다른 차이를 나타내지 않았으며, 직접적인 약물치료 관련 중증 부작용은 보고되지 않았다.

REVISIT 및 ASSEMBLE 임상시험에서 도출된 자료는 유럽연합, 영국, 미국, 중국 등에서 올해 하반기 중 신약승인신청서를 제출할 때 근거자료로 활용될 예정이다.

화이자는 미국‧캐나다를 제외한 글로벌 마켓에서 아즈트레오남+아비박탐 복합제의 발매를 진행한 글로벌 전권을 보유하고 있다. 미국 및 캐나다 시장은 애브비가 권한을 행사하게 된다. 

아비박탐은 액타비스(Actavis, 지금은 테바(Teva)에 흡수됨)와 아스트라제네카가 공동 개발했다. 아비박탐은 세프타지딤(Ceftazidime)과의 병용요법제로 Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa 등 그람 음성균에 대한 감수성을 가진 신우신염을 동반한 요로감염증 합병증(Complicated Urinary Tract Infections (cUTI) including Pyelonephritis) 및 복강내 감염 합병증(Complicated Intra-Abdominal Infections , cIAI)으로 2015년 2월 25일, 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 디아자바이사이클로옥탄(diazabicyclooctane) 계열 베타락타마제 저해제(β-Lactamase Inhibitor, BLI)로는 처음으로 아비박탐이 승인받은 것이다. 

이 복합제는 미국과 캐나다에서는 ‘아비카즈’(Avycaz), 그 외 지역에서는  ‘자비쎄프타주’(ZAVICEFTA)로 불린다. 2018년 2월 1일에는 원내감염성 폐렴(hospital-acquired pneumonia, HAP) 및 인공호흡기 관련 폐렴(ventilator-associated pneumonia, VAP) 적응증을 추가로 획득했다. 2019년 3월에는 생후 3개월 이상의 소아로 cUTI 및 cIAI 적용 연령대 확장 승인을 받았다.  

현재 애브비에 흡수된 엘러간은 2016년 1월 29일, 아스트라제네카와 아즈트레오남+아비박탐 복합제를 공동 개발키로 협약을 맺었다. 이후 아스트라제네카는 2016년 12월 12일, 화이자에 아즈트레오남+아비박탐 복합제(ATM-AVI) 및 아비박탐+세프타지딤 등 아비박탐 포함 항생제 파이프라인을 넘겼다. 이로써 현재는 화이자와 애브비가 공동 개발을 진행 중이다. 국내서는 2022년 3월 자비쎄프타의 허가신청서가 제출돼 같은 해 12월 22일 허가가 나왔다. 

아비박탐의 물질특허는 2026년에 종료될 예정이다. 아비박탐은 현재 정맥주사만 가능하지만 화이자는 2020년 10월 아릭사파마슈티컬스(Arixa Pharmaceuticals)를 인수하면서 경구용 아비박탐 전구물질을 도입했다. 

한편 아즈트레오남+아비박탐 복합제 임상시험은 미국 보건부 산하 생물의약품천단연구개발국(BARDA)의 지원을 받아 이뤄지고 있다. 항균제 내성으로 2019년 한 해 동안에만 세계 각국에서 총 127만명이 사망한 가운데 세계보건기구(WHO)는 그람 음성균 등이 나타내는 항균제 내성으로 글로벌 건강이 위협당하고 있다고 지적하고 있다. 

화이자의 제임스 루스낵(James Rusnak) 내과학‧항감염제 및 병원 담당 수석 부회장 겸 최고개발책임자는 “아즈트레오남+아비박탐 복합제가 승인받을 경우 생명을 위협하고 현재 사용 중인 대부분의 항생제들에 내성을 나타내는 세균감염증에 중요한 치료옵션일 될 것으로 믿는다”며 “항균제 내성으로 인한 글로벌 건강 위협 문제에 도움이 될 수 있도록 노력할 것”이라고 말했다.

이스라엘 텔아비브 메디컬센터 부속 국립항생제 내성‧감염증 통제연구소의 예후다 카멜리(Yehuda Carmeli) 소장은 “이번 임상결과는 아즈트레오남+아비박탐 복합제가 허가를 취득할 경우 효능이나 안전성이 약화되지 않으면서 그람 음성균을 커버하는 치료제가 될 수 있음을 확인시켜줬다”며 “복잡성 복강 내 감염증과 원내감염성 폐렴, 인공호흡기 관련 폐렴으로 입원한 중증환자들의 증상을 관리하기가 어려운 데다 임상시험에서 환자를 충원하는 일도 난제임을 고려할 때 이번 임상 결과는 매우 유망하다”고 강조했다.