애브비 및 얀센은 미국에서 가속승인을 받았던 브루톤티로신키나제(Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 억제제 ‘임브루비카캡슐’(Imbruvica, 성분명 이브루티닙 Ibrutinib)의 2개 적응증을 자진 취하할 것이라고 6일(현지시각) 발표했다. 

이들 2개 적응증은 최소한 한차례 치료를 받은 적인 있는 외투세포(外套細胞) 림프종(MCL) 환자를 치료하는 용도(2013년 11월 13일 승인), 전신요법제를 필요로 하고 최소한 한차례 항-CD20기반 치료제를 사용해 치료한 전력이 있는 재발성 또는 불응성 변연부(邊緣部) 림프종(MZL) 환자들을 치료하는 용도(2017년 1월 19일 승인)이다.

다만 이날 애브비는 미국에서 획득한 임브루비카의 다른 적응증들은 이번 결정과 무관하다고 강조했다.

이번 자진취하 결정은 FDA가 MCL 및 MZL의 가속승인을 정식허가로 이행해야 하는 과정에서 진행된 임상시험에서 이상이 발견됐기 때문에 이뤄졌다. 가속승인(보통 2상 기반 허가)이 유지되거나 정식승인으로 승격하려면 확증시험(3상)에서 임상적 유익성을 확인하고 상세한 임상성적에 대한 기술이 이뤄져야 한다. 

임브루비카는 앞서 치료전력이 없는 외투세포 림프종 환자들을 대상으로 진행한 3상 ‘SHINE’ 임상시험에서 무진행 생존기간(PFS)과 관련한 1차 평가지표를 충족했다. 그러나 전체생존기간(OS) 이점은 보여주지 못했다. 또 화학면역요법에 임브루비카를 추가할 경우, 위약 대조군에 비해 이상반응이 증가하는 것으로 나타났다.

SHINE 임상시험 결과는 2022년 6월 3~7일 미국 일리노이주 시카고에서 열렸던 미국 임상종양학회(ASCO) 연례 학술회의에서 발표된 데 이어 의학 학술지 ‘뉴잉글랜드저널오브메디신’에 게재됐다.

또 임브루비카는 재발성 또는 불응성 변연부 림프종 환자들을 대상으로 3상 ‘SELENE’ 임상시험을 확증시험으로 진행했다. 이 임상에서는 1차 평가지표인 무진행 생존기간을 충족시키지 못한 것으로 나타났다. 최종 임상결과는 조만간 열릴 학술대회에서 발표될 예정이다. 

임브루비카는 BTK 억제제 중 가장 포괄적인 임상시험을 바탕으로 가장 빈도 높게 처방되고 있는 선도 항암제다. 2차 이상의 단독요법 또는 병용요법제로서 효과를 입증한 바 있다. 

현재 미국 내 적응증은 MCL, MZL을 제외하고 만성림프구성백혈병(CLL), 소림프구성백혈병(SLL), 발덴스트룀마크로글로불린혈증( Waldenström’s Macroglobulinemia, WM), 만성이식편대숙주병(Chronic Graft Versus Host Disease, cGVHD) 등이다. 국내서는 MCL, CLL, SLL, WM 적응증을 획득했다. 

애브비의 루팔 타카르(Roopal Thakkar) 부회장 겸 최고 의학책임자는 “미국에서 치료대안 선택의 폭이 제한적이었던 시기에 환자들에게 시급하게 치료제를 공급하기 위해 임브루비카의 MCL 및 MZL 적응증의 가속승인을 추진했다”며 “두 적응증과 관련해 이루어진 후속 확증시험에서 도출된 결과가 기대에 미치지 못했지만, 다양한 유형의 혈액암을 앓고 있는 전세계 환자를 위해 임브루비카가 보여준 유익성/위험성 프로필에 대해 변함없는 확신을 갖고 있다”고 강조했다.

임브루비카 국내 MCL 적응증은 유지될 듯 … 中 베이진 ‘브루킨사’ 6일 WM으로 암질심 통과  

국내서 취득한 MCL 적응증은 이번 조치의 영향을 받지 않을 공산이 크다. 임브루비카의 MCL 관련 3개 임상 중(SPARK, RAY, PCYC-1104 연구) 중 국내 허가는 RAY 임상시험을 기반으로 이뤄졌기 때문이다. 

RAY 임상연구는 이전에 한 차례 이상 치료를 받은 적이 있는 재발성 또는 불응성 MCL 환자에서 임브루비카와 화이자의 mTOR 억제제 ‘토리셀주’(TORISEL, 성분명 템시롤리무스, temsirolimus)를 비교 평가한 3상 임상시험으로, 임브루비카는 대조군 대비 PFS와 OS 혜택을 모두 입증했다.

한국얀센은 RAY 연구 결과를 기반으로 2014년 8월 식품의약품안전처로부터 '이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 MCL 환자에서 단독요법'으로 임브루비카 사용을 허가 받았으며, 2016년 6월부터는 건강보험 급여도 적용받고 있다. 

현재 국내에는 임브루비카 이후 개발된 차세대 BTK 억제제인 아스트라제네카의 ‘칼퀀스캡슐’(Calquence, 성분명 아칼라브루티닙 Acalabrutinib)과 중국 베이진의 ‘브루킨사캡슐’(Brukinsa, 성분명 자누브루티닙 Zanubrutinib)이 식약처 허가를 받은 상황이다. 

칼퀀스는 미국에서 MCL과 CLL에 대한 적응증을 획득했지만 국내서는 MCL 적응증을 승인받지 못했다. 아스트라제네카는 2021년 2월 식약처 허가를 획득했음에도 아직까지도 칼퀀스 론칭을 미루고 있다.

가장 늦게 합류한 브루킨사는 MCL, WM, MZL 적응증을 보유하고 있다. 지난 2월 24일 식약처로부터 베이진으로서는 최초로 국내 허가를 받았다. 지난 6일 건강보험심사평가원의 2023년도 4차 임질환심의위원회에서 WM 적응증에서 단독요법제로 부분급여 기준이 설정됐다. 이로써 허가받은 40여 일 만에 초고속으로 급여 첫 관문을 통과했다. 이에 따라 5월부터 급여가 적용될 예정이다. 하지만 환자 수가 상대적으로 많은 MCL은 이날 암질심 심의를 통과하지 못했다.  

발덴스트룀 마크로글로불린혈증은 비호지킨 림프종의 일종으로 드물게 발생하는 혈액암이다. 주로 고령층에서 발생한다. 주요 발병기전은 골수에 면역글로불린M(IgM)을 분비하는 림프형질세포의 침윤이다. IgM의 증가로 혈액점도가 상승해 혈류장애, 두통, 코피나 망막출혈, 뇌출혈 등의 증상을 겪는다. 골수 침범으로 인한 빈혈과 혈소판감소증, 호중구감소증도 흔하다. 일부 환자들은 발열, 야간 발한이나 설명할 수 없는 체중 감소를 겪는다.

브루킨사는 발덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자를 대상으로 한 3상 임상에서 IgM 수치 중앙값을 79% 낮췄다. 완전반응(CR) 또는 매우좋은부분반응(VGPR)에 도달한 환자의 18개월 시점 '무사건비율(event free rate)'은 93%였다.