폐암은 전세계에서 매년 220만여명이 진단받고, 이 중 80~85%는 비소세포폐암(NSCLC)으로 진단받는다. 비소세포폐암 환자의 25~30%가량은 완치 목적으로 수술을 진행할 수 있을 만큼 초기에 진단이 이뤄지고 있다. 하지만 이들을 포함해 수술이 불가능한 환자는 표적항암제 또는 고식적 화학항암제로 치료받아야 한다.

비소세포폐암은 유전적, 병리적 원인이 세분화돼 있어 맞춤형 표적치료가 필요하다. 따라서 치료시 돌연변이 유전자의 신속한 검출이 중요하다. 임정욱 가톨릭대 여의도성모병원 호흡기폐암센터 교수(호흡기내과)의 도움말로 비소세포폐암의 표적치료에 대해 알아본다.

대부분의 진행성 비소세포폐암 환자들은 백금착제 항암제+면역항암제(면역관문억제제) 병용치료 또는 돌연변이 유전자에 대한 표적항암제 치료를 받게 된다. 환자가 표적치료제 대상 여부 판단이 늦어지는 만큼 폐암 치료가 늦어질 수밖에 없기 때문에 신속한 동반 유전자 돌연변이 검출이 중요하다.

표적항암제는 약 10년 전 부터 본격적으로 폐암 치료에 사용됐다. 주로 암세포의 신호전달체계를 조절하는 효소를 억제하는 치료 기전을 갖고 있고, 대부분 경구약이다.

특정 돌연변이가 있는 환자들에서 사용이 가능하다. 대표적으로 상피세포성장 인자수용체(EGFR) 돌연변이가 있으며, 국내에서는 비소세포폐암 환자의 30~40%가 이에 해당한다.

이에 대한 1차 치료제로 지오트립 등 2~3세대 EGFR 표적치료제를 처방할 수 있다. EGFR 변이-TKI 계열 비소세포폐암 항암제 1세대로는 아스트라제네카의 이레사, 로슈 ‘타쎄바정’(Tarceva 성분명 엘로티닙, erlotinib) 등이 있다.

2세대는 화이자의 ‘비짐프로정’(Vizimpro, 성분명 다코미티닙, Dacomitinib), 베링거인겔하임의 ‘지오트립정’(Giotrif 성분명 아파티닙, afatinib) 등이다.

3세대로는 아스트리제네카 ‘타그리소정’(Tagrisso, 성분명 오시머티닙, Osimertinib), 유한양행의 ‘렉라자정’(LECLAZA, 레이저티닙 lazertinib), 중국 항서제약 및 미국 EQRx의 신약후보물질인 오몰러티닙(Aumolertinib, 옛 알모너티닙 almonertinib, 중국서만 승인) 등이 있다. 현재 국내에서는 1차 치료제로 효과를 보지 못한 환자에게 2~3세대를 사용할 수 있다.

4세대 표적치료제까지 연구 개발 중이다. 현 보험체계에서는 EGFR 표적치료 내성 유전자인 T790M이 발생 시 렉라자, 타그리소를 사용할 수 있다.

EGFR 돌연변이 외에도 역형성 림프종 인산화효소 (ALK) 돌연변이와 ROS1 돌연변이도 중요하다. 각각 전체 비소세포폐암의 약 3.8%, 2.6%를 차지한다.

ALK 돌연변이에 대해서는 로슈의 ‘알레센자캡슐’(ALECENSA, 성분명 알렉티닙, alectinib), 일본 다케다의 ‘알룬브릭정’(Alunbrig 성분명 브리가티닙 Brigatinib) 등 2세대 ALK 억제제를 사용할 수 있다. 3세대 ALK 양성 비소세포폐암 치료제로는 '로비큐아정'(LORVIQUA, 성분명 로라티닙 lorlatinib)이 국내 허가를 받은 상태다.

ROS1 변이 동반 비소세포폐암에서는 1차 치료제로 한국화이자의 1세대 ALK 억제제인 ‘잴코리캡슐'(XALKORI, 성분명 크리조티닙 crizotinib)이 사용 가능하다.

이밖에 차세대 염기서열 분석(NGS)을 통해서만 찾아낼 수 있는 표적 가능 유전자 돌연변이 BRAF 변이에 쓰는 노바티스의 BRAF 억제제인 ‘라핀나캡슐’(Rafinlar 또는 Tafinlar, 성분명 다브라페닙, dabrafenib), 노바티스의 MEK 억제제인 ‘매큐셀정’(Meqsel 또는 Mekinist, 성분명 트라메티닙, trametinib) 등이 있다.

MEK 유전자는 BRAF 유전자와 함께 작용하기 때문에 MEK을 차단하는 약물은 BRAF 유전자 변이 악성종양 치료에 도움을 줄 수 있다.

MET 엑손14 결손 비소세포폐암 치료제로는 한국노바티스의 ‘타브렉타정’(Tabrecta 성분명 카프마티닙 capmatinib)을 처방한다.

RET 변이에 한국릴리의 세계 최초의 RET(rearranged during transfection) 유전자변이 또는 유전자융합 표적 경구용 항암제 ‘레테브모캡슐’(Retevmo 성분명 셀퍼카티닙 selpercatinib)을 쓸 수 있다.

NTRK 변이에 바이엘의 ‘비트락비캡슐’ ‘비트락비액’(Vitrakvi, 성분명 라로트렉티닙 Larotrectinib), 로슈의 ‘로즐리트렉캡슐’(Rozlytrek 성분명 엔트렉티닙, entrectinib) 등을 각각 표적치료제로서 사용할 수 있다. 현재 대부분의 상급 종합병원에서는 이들 BRAF, MEK, MET, RET 변이 유전자들에 대한 동반진단 NGS를 시행하고 있다. 유전자 돌연변이 확인 시 바로 약제 처방이 가능하다.

폐암에 비교적 흔한 KRAS 돌연변이에 대해서 특별한 표적치료제가 없었으나, KRAS G12C 변이 비소세포폐암에서 암젠의 ‘루마크라스정’(Lumakras, 성분명 소토라십, sotorasib) 사용이 가능해졌다. 2021년 ‘뉴잉글랜드저널오브메디신’(NEJM)에 발표된 연구 결과 따르면 루마크라스는 KRAS G12C 돌연변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암 환자의 80% 이상에서 높은 질병 조절률도 나타났다.

여의도성모병원은 2022년 5월부터 국내 최초로 폐암 돌연변이 'KRASG12C' 선별을 위해 미국식품의약국(FDA) 승인 동반진단검사인 'therascreen KRAS RGQ 동반진단검사를 시작했다. 국내에서 제일 빠른 폐암 진단(2~5일 이내)과 EGFR, ALK, ROS1, KRASG12C를 포함한 표적 가능 유전자 돌연변이 분석을 신속하게 진행하고 있다.

임정욱 가톨릭대 여의도성모병원 호흡기폐암센터 교수(호흡기내과)