미국 머크(MSD)가 2021년 10월, 액셀러론파마(Acceleron Pharma)를 115억달러에 인수할 때 핵심 자산이었던 소타터셉트(sotatercept)의 3상 ‘STELLAR’ 임상시험의 전체 결과가 6일(현지시각) 공개됐다. 

소타터셉트는 이 임상에서 안정적인 기본요법제(background therapy)와 병용할 경우 성인 폐동맥 고혈압 환자군에서 위약 병용군 대비 운동능력이 크게 향상돼 24주차에 평가 시점에서 6분 보행거리가 착수시점에 비해 40.8m 증가해 1차 평가지표를 충족했다.

이와 함께 소타터셉트 병용군은 9개 2차 평가지표 가운데 8개가 통계적으로 유의했고, 임상적으로도 유의미하게 개선된 것으로 입증됐다고 MSD는 설명했다. 2차 평가지표 가운데 세계보건기구 기능등급(WHO functional class, WHO FC) , 폐혈관저항(pulmonary vascular resistance, PVR) 등이 포함됐다.

특히 소타터셉트를 병용한 환자그룹은 중앙값 32.7주에 걸친 추적조사를 진행한 결과 증상이 임상적으로 악화되었거나 피험자가 사망에 이른 비율이 플라시보 대조그룹에 비해 84% 낮게 나타났다. 

소타터셉트의 안전성은 앞선 임상시험들과 비슷했다. 임상에서 보고된 약물치료 관련 부작용은 소타터셉트 병용군의 90.8%, 위약 대조군의 91.9%에서 수반됐다. 중증 약물치료 관련 부작용은 각각 12.9%와 18.1%에서 보고됐다.

소타터셉트 병용군에서 위약 병용군 대비 빈도 높게 관찰된 부작용은 출혈, 모세혈관확장증, 헤모글루빈 수치 증가, 혈소판감소증, 혈압상승 및 현훈 등이 었다.

이 같은 임상결과는 4~6일 미국 루이지애나주 뉴올리언스에서 열린 미국심장병학회(ACC) 제72차 연례 사이언티픽 세션 및 세계심장병학술회의(WCC)에서 발표됐다. 의학 학술지 ‘뉴잉글랜드저널오브메디신’ 3월 6일자에도 게재됐다.

소타터셉트는 새로운 융합단백질(fusion protein)로서 액티빈(activin A, B) 및 성장분화인자(growth differentiation factor 8, 11)와 결합해 성장촉진 및 성장억제 신호전달경로에 균형을 맞추는 역할을 한다. 소타터셉트가 전환성장인자-베타(轉換生長因子, Transforming growth factor-beta, TGF-β, 주로 성장 및 면역 억제 역할, 암에서는 초기에는 억제하다가 나중엔 암 성장 촉진) 슈퍼패밀리의 하나인 액티빈(세포의 증식과 분화 촉진) 리간드와 결합한다. 이로써 세포증식 촉진 경로(activin IIA 경로)가 억제되면, 저하된 세포성장억제 경로(Bone Morphogenetic Protein Receptor II, BMPR2)와의 균형을 맞출 수 있다. 현재 폐동맥 고혈압은 세포성장 억제 경로의 하향조절, 세포성장 촉진인자의 상향조절로 유발되는 것으로 연구돼 있다. 즉 폐동맥 고혈압은 폐동맥 세포의 과잉 증식으로 유발되기 때문에 이를 억제하면 치료효과를 기대할 수 있다는 학설에 기대 소타터셉트가 개발되고 있다. 

BMPR2는 세린/트레오닌 수용체 키나제(serine/threonine receptor kinase)로서 역시 TGF-β 슈퍼패밀리 중 하나다. BMPR-II는 적정하게 작용할 경우 환자의 폐동맥 상황을 역전시키거나 증상을 예방할 수 있다고 연구돼 있다. 

임상시험을 총괄한 독일 하노버대 의대 마리우스 회퍼(Marius Hoeper) 박사는 “폐동맥고혈압은 희귀한 데다 빠르게 진행되는 쇠약성 질환으로, 결국엔 생명을 위협해 5년 사망률이 43%에 달한다”며 “소타터셉트는 1차 평가지표인 6분 보행거리뿐만 아니라 WHO 기능등급, 폐혈관저항의 개선을 포함해 다양한 2차 평가지표에서 유의할 만한 개선효과를 입증했다”고 말했다.

그는 임상시험 결과로 미뤄 소타터셉트는 폐동맥고혈압 치료를 위한 혈관 과증식과 관련한 표적세포 신호전달, 치료를 위한 병리학적 리모델링 효과를 입증했다고 덧붙였다. 

머크리서치래버러토리스의 딘 리(Dean Y. Li) 대표는 “3상 ‘STELLAR’ 임상시험의 결과를 보면 소타터셉트가 의사와 환자들에게 굉장히 중요한 의미를 내포하고 있다”며 “폐동맥고혈압 환자들의 운동능력 향상과 기타 유의미한 임상적 지표의 개선에 소타터셉트의 역할이 돋보인다”고 말했다. 

이어 “기본요법제에 추가해 소타터셉트를 병융한 환자군은 임상적으로 증상이 악화되었거나 환자가 사망한 비율이 크게 감소했다”며 “이처럼 중요한 자료를 놓고 각국의 보건당국들과 협의를 진행해 이 잠재적 치료대안이 환자들에게 하루빨리 공급될 수 있도록 하겠다”고 덧붙였다.

STELLAR 임상시험은 성인 폐동맥 고혈압 환자들을 대상으로 기본요법제에 추가로 액티빈 신호전달 저해제(소타터셉트)를 병용해 효능을 평가한 첫 번째 3상이다.