네덜란드 레이던(LEIDEN)의 희귀 유전성질환 전문 생명공학기업 아자파로스(Azafaros B.V.)는 선도 신약후보물질 ‘AZ-3102’가 최근 2주 동안 3개의 개가를 올렸다고 20일(현지시각) 발표했다. 

첫째 미국 식품의약국(FDA)으로부터 GM1 강글리오시드증(GM1 gangliosidoses) 및 GM2 강글리오시드증 치료를 위한 ‘희귀 소아질환 치료제’(RPDD)로 지정받았다.

둘째 유럽 의약품감독청(EMA)으로부터 GM2 강글리오시드증 치료를 위한 ‘희귀의약품’(OMPD)으로 지정받았다.

셋째, 영국 보건부 산하 의약품‧의료기기안전관리국(MHRA)으로부터 GM1 강글리오시드증 및 GM2 강글리오시드증 치료를 위한 ‘혁신여권’(Innovation Passport, 혁신치료제)을 부여받았다.

GM1 강글리오시드증 및 GM2 강글리오시드증은 리소좀 내 효소인 베타-갈락토시드 가수분해효소(β-galalactosidase 및 β-hexosaminidase) 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 상염색체 열성 유전성 질환의 일종으로 알려져 있다. 테이삭스샌드호프병(Tay-Sachs and Sandhoff diseases)으로도 불린다. 샌드호프병은 테이삭스병 중 더 심해지고 신경장애가 나타난 것을 일컫는다.

복합당지질의 일종으로 알려진 강글리오시드가 중추신경계 내부에 축적되면서 중증 신경계 손상 및 조기사망으로 진행될 수 있는 희귀 유전성 질환이다. 하지만 아직까지 질환조절제(disease-modifying treatments)는 없는 실정이다.

앞서 AZ-3102는 GM1 및 GM2 강글리오시드증에 대응해 차별화된 작용기전과 질환 조절 잠재성에 대한 개념증명(proof-of-concept)에 성공했다. 생체내 (in vivo) 동물모델에서 생존기간을 연장하고 운동기능을 개선하는 유망한 전임상시험 결과가 나온 것이다.

미국에서 ‘소아 희귀질환’은 18세 이하의 환자 중 20만명 미만에 영향을 미치고 중증 또는 생명을 위협하는 특징을 나타내는 질환으로 규정된다. ‘소아 희귀질환 치료제’를 승인받은 기업은 다른 신약의 후속 허가신청을 진행할 때 1건의 ‘우선심사’ 바우처를 지급받을 수 있게 됐다. 이 바우처는 해당 기업이 사용하거나, 다른 기업에 매각(시가 1억달러 안팎)할 수도 있다.

EMA의 ‘희귀의약품’은 EU 각국에서 환자 수가 인구 1만명당 5명 미만으로 영향을 미치고 있는 희귀질환들에 대응하는 치료제들의 개발을 촉진하기 위해 도입된 프로그램이다. ‘희귀의약품’으로 지정되면 비용이나 허가절차의 신속성에서 인센티브를 보장받게 된다. 허가취득 후 EU 내 10년 독점발매권과 함께 개발 기간 중 수수료 감면, EMA의 임상시험 규약 지원, 일괄(centralized) 허가신청 절차 적용 등이 포함된다.

AZ-3102는 지난해 FDA에 의해 GM1 및 GM2 강글리오시드증 및 C형 니만-피크병(Niemann-Pick disease type C, NP-C) 치료를 위한 패스트트랙으로 지정된 데 이어 GM2 강글리오시드증 및 C형 니만-피크병 치료를 위한 희귀의약품으로도 지정된 바 있다. 니만피크병은 NPC1 또는 NPC2 유전자변이 및 리소좀 내 물질 이동 고장으로 강글리오사이드를 포함한 다양한 지질이 중추신경계에 축적된다. 강글리오시드증 등과 함께 리소좀축적장애(lysosomal storage disorder, LSD)에 속한다.

AZ-3102는 차별화된 작용기전을 나타내는 경구용 아자당(azasugar, Iminosugar가 바른 명칭)의 일종이다. 아자당은 질소 함유 유도체로 테트라하이드로피란(tetrahydropyran) 구조를 피페리딘(piperidine)으로 대체시켰다. 단순당과 유사한 구조를 가지며, 단순당의 기능을 흉내를 내는 당모방체(Glycomimetic) 중 하나다. 당모방체는 특정 생리학적 pH에서 양전하를 띠며(수소양이온과 결합), 특정 분해효소를 저해해 리소좀축적질환을 개선하는 것으로 알려져 있다. 자세한 기전은 연구 중이다.

AZ-3102는 중추신경계에 도달해 글루코실세라마이드 합성효소(glucosylceramide synthase, GCS)와 비 리소좀성 글루코실세라마이다제(non-lysosomal glucosylceramidase, GbA2)를 동일하게 강력하게 억제하는 독특하고 선택적인 이중 작용 방식을 통해 글리코스핑고지질(glycosphingolipid)의 대사를 방해하도록 설계된 경구용 아자당이다. 궁극적으로 대사물의 축적을 억제하고 리소좀 장애를 개선할 수 있을 것으로 기대되고 있다.

아자파로스의 스테파노 포르톨라노(Stefano Portolano) 대표는 “FDA, EMA, MHRA 등으로부터 인센티브를 받게 됨에 따라 매우 어린 소아들에게 영향을 미치고 신경계를 침범하는 치료가 등한시도는(underserved) 리소좀축적장애에 대응하는 새로운 질환조절(disease-modifying) 대안이라 할 수 있는 우리의 선도 프로그램인 AZ-3102의 개발이 가속화될 것”이라고 말했다.