“엔허투는 위암 3차, 4차 치료에서 1년 이상의 전체 생존기간을 보여준 유일한 HER2 표적치료제입니다.” 라선영 연세대 연세암병원 종양내과 교수는 한국다이이찌산쿄와 한국아스트라제네카가 2일 서울 서공동 더플라자호텔에서 개최한 기자간담회에서 ‘진행성·전이성 위암 치료를 위한 최초이자 유일한 HER2 표적 ADC 엔허투’를 주제로 이같이 강조했다.  

라 교수는 “위암에서 다양한 표적치료제에 대한 연구가 이뤄졌지만 위암의 복잡한 발병기전, 종양 내 이질성(heterogeneity), 환자 간 이질성이라는 특성 때문에, 표적치료제의 개발이 쉽지 않았다”며 “2010년 전이성 위암에서 트라스투주맙이 1차 치료제로 허가된 이후, 다른 HER2 표적치료제들은 위암에서 임상적 유의성을 증명하지 못했다”고 설명했다. 

참고로 폐암은 표적을 가진 비소세포폐암이 70%에 달하지만 위암은 25%(HER2 15%, EBV 및 MSI-H 10% 등)에 불과해 표적치료제 개발이 용이하지 않다.

라 교수는 “HER2 양성 진행성 전이성 위암 환자들은 1차 치료 이후, 사용 가능한 치료 옵션이 제한적”이라며 “엔허투는 트라스트주맙 투여 후 진행된 위암에서 1년이 넘는 전체 생존기간을 증명한 최초이자 유일한 HER2 표적 항체약물접합체(ADC)”라고 말했다. 

현재 위암에서는 수술전 선행요법(항암화학요법), 수술 후 재발방지를 위한 보조 항암화학요법, 재발이나 전이 후에 이뤄지는 항암화학요법 또는 면역항암제 투여 등이 이뤄지고 있다. 고식적 항암화학요법제로는 파클리탁셀, 독소루비신, 시스플라틴, 이리노테칸 등이 흔히 투여된다. 

트라스트주맙 포함 ADC 대결에서 ‘캐싸일라’ 누른 ‘엔허투’  

엔허투는 암세포 표면의 HER2(인간상피세포성장인자수용체2, human epidermal growth factor receptor 2)라는 표적 항원에 결합하는 항체(트라스투주맙)와 세포사멸 기능을 가진 토포이소머라제(topoisomerase) 1 억제제 계열의 항암제인 데룩스테칸을 약물 저장고(Payload)에 담아 링커(Linker)로 항체와 항암제를 결합한 항체약물접합체(Antibody Drug Conjugate, ADC)다.

엔허투는 HER2 양성 유방암에서 선발 ADC인  로슈의 ‘캐싸일라주’(Kadcyla 성분명 트라스투주맙 엠탄신, trastuzumab emtansine, T-DM1)와의 직접 비교에서 완승을 거두며 주목을 받았다. 엔허투는 캐싸일라가 넘어서지 못했던 폐암과 위암, 대장암 등에서도 의미 있는 결과를 도출, HER2 표적 ADC의 지경을 넓혔다.

라 교수는 “HER2 양성 위암 1차 치료 이후 HER2 표적이 남아 있어도 이를 제지할 치료제가 나오지 않았다”며 “2010년 트라스투주맙(HER2 억제 단일클론항체, 오리지널의 로슈의 허셉틴) 성공 이후 1차 치료제로서 트라스트주맙+퍼투주맙+화학요법제(2018년 실패), HER2 관련 티로신키나제 저해제인 라파티닙(lapatinib)과 화학요법제 병용(2016년 실패), 2차 치료제로서 캐싸일라 단독요법(2017년 실패), 라파티닙 및 파클리탁셀 병용요법(2014년 실패) 등이 모두 실패했다”고 밝혔다. 

그는 “캐싸일라에 많은 기대를 걸었다가 실패한 게 ADC 제제로는 위암을 누를 수 없다는 편견을 줬다”며 “엔허투는 이를 불식시켰고 지난해 유럽 임상종양학회(ESMO)에서는 위암과 관련한 치료제의 90%가 ADC일 정도로 대세를 이뤘다”고 말했다.

엔허투는 지난해 HER2 저발현 유방암에서도 항암화학요법 대비 우월성을 입증, 세계 최초의 HER2 저발현 전이성 유방암 치료제가 됐다(2022년 8월 5일 미국 식품의약국 승인).

HER2 양성 위암에서 ‘엔허투’ 성적표 … ORR 51.3%, OS 12.5개월,  PFS 5.6개월, DOR 11.3개월

엔허투는 우리나라와 일본에서 진행된 DESTINY-Gastric01 임상 2상을 통해 2022년 9월, 이전에 항 HER2 치료를 포함해 두 개 이상의 치료제를 투여 받은 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위 또는 위식도접합부 선암종의 치료제(3차)로 국내 허가를 받았다. 

연구에 참여한 총 187명의 환자 중 80%는 일본인이었고, 20%는 한국인이었다. 44%의 환자가 이전체 3차례 이상 치료를 받은 경험이 있는, 까다로운 환자들이었다. 

참고로 엔허투의 글로벌 위암 임상에서는 아시아인 환자 비중이 30% 이하로 제한되고 있다. 위암 환자가 많은 한국과 일본에서는 5년 위암 생존율이 각각 68.9%, 60.3%인 반면 위암 환자가 상대적으로 적은 미국과 영국에서는 각각 331.1%, 20.7%에 불과해 항암제 효과 평가에 통계적 오류를 일으킬 수 있다는 관점에서다. 

한국의 경우 내시경검사 등 조기진단과 조기 위암 절제술이 활발하게 이뤄지면서 5년 생존율이 크게 향상됐다. 하지만 위암은 원격 전이 단계(4기)에서는 5년 생존율이 약 6%로 폐암(8.9%)보다도 더 낮다. 

DESTINY-Gastric01 임상연구는 이전에 트라스트주맙을 포함해 두 차례 이상 치료를 받은 경험이 있는 국소 진행성 또는 전이성 HER-2 양성 위 또는 위식도접합부위 선암 환자를 대상으로 엔허투 투약군과 이리노테칸 또는 파클리탁셀 투약군을 비교했다. 187명의 환자는 2대1로 나뉘어 각각 엔허투(125명), 이리노테칸 또는 파클리탁셀(62명)을 맞았다.

2022년 미국임상종양학회 소화기암 심포지엄(ASCO GI 2022)에서 발표된 ‘최종’(적응증 승인 이후 통계) 전체생존율(Overall Survival, OS)에 따르면, 중앙 추적관찰 18.5개월 시점에 엔허투 투약군에서는 8%의 환자가 치료를 유지하고 있었으며, 대조군에서는 치료를 유지하고 있는 환자가 없었다.

엔허투 투약군의 전체생존기간 중앙값은 12.5개월, 대조군은 8.9개월로 집계됐으며, 12개월 시점의 전체생존율은 52.5%와 29.7%로 엔허투 투약군의 사망 위험이 40% 더 낮았다(HR=0.60). 

객관적반응률(Objective Response Rate, ORR)은 51.3%와 14.3%로 엔허투 투약군에서 반응을 평가한 119명 중 11명(9%)에서 완전반응(Complete Response, CR)이 확인됐으며, 대조군에서는 완전반응이 나타난 환자가 없었다.

질병조절률(Disease Control Rate, DCR)은 85.7%와 62.5%, 반응지속기간(Duration of Response, DoR) 중앙값은 12.5개월(승인 당시에는 11.3개월)과 3.9개월로 집계됐다.

무진행생존기간(Progression-Free Survival, PFS) 중앙값은 5.6개월과 3.5개월로, 엔허투 투약군의 질병 진행 또는 사망 위험이 53% 더 낮은 것으로 나타났다(HR=0.47, P=0.0003).

이와 달리 엔허투는 절반이 넘는 환자에서 치료반응이 나타났으며(51.3%), 이들을 포함해 80%의 환자에서 종양의 크기가 조금이라도 줄어들었고, 전이성 위암에서 흔치 않은 완전반응이 나타난 환자도 9%에 달했다.

엔허투 투약 환자 중 125명 중 12명(9.6%)에서 투약 관련 간질성폐질환(ILD)이 보고됐으나, 대부분은 1~2등급(9명, 7.2%)이었고, 3등급이 2명, 4등급은 1명이었으며, 5등급은 없었다. 엔허투 치료와 관련해 1명이 폐렴으로 사망했다. 약물치료 시작 후 첫 ILD가 발생하기까지 걸린 시간의 중앙값은 84.5일이었다. 다만 엔허투의 HER2 양성 유방암(371명 중 45명, 12.1%)에 비해서는 상대적으로 간질성폐질환 비율이 낮았다. 

엔허투가 새운 신기록의 의미

라 교수는 국소진행성 또는 전이성 HER2 양성 위암의 3차 치료에서 전체생존기간이 1년을 넘어선 것은 DESTINY-Gastric 01 임상이 처음이라고 강조했다. 엔허투의 OS는 12.5개월이다.

그동안 HER2를 표적하는 다양한 치료제들이 위암의 여러 단계에서 가능성을 타진했지만, 1차 치료에서 성공한 허셉틴 외에 성공 사례는 없었다. 허셉틴+화학요법제병용요법은 3상 ToGA(Trastuzumab for Gastric Cancer)임상에서 13.8개월의 전체생존기간을 보여줘 화학요법제 단독요법의 11.1개월을 이겼다. 이 때 PFS 중앙값은 6.7개월, ORR은 47%였다.

2차 치료에서 파클리탁셀 및 라무시루맙(Ramucirumab, 오리지널 릴리의 사이람자주·Cyramza) 병용요법은 OS 중앙값이 9.6개월, PFS 중앙값이 4.4개월로 나타났다. ORR은 28%였다. 라무시루맙은 암세포의 혈관 생성에 관여하는 VEGF(혈관내피세포성장인자) 수용체 2를 억제하는 길항제다. 비특이적 혈관신생 억제 항암제로서, HER2 표적에 특이적으로 작용하는 것은 아니다. 

3차 치료에서 면역항암제들은 OS 최대 5.7개월, PFS 최대 2개월로 나타났고 ORR은 11.6%에 불과했다. 재발이 반복될수록 생존율이 크게 떨어지긴 하지만 면역항암제의 이 같은 HER2 양성 위암에서의 성적은 명성에 비하면 실망스럽고, 임상적 이득이 크지 않다. 

투여 시기가 늦어질수록, 약물의 치료 차수가 늘어날수록 약효는 떨어지기 마련이다. 환자의 기력이 쇠하고 항암제 내성이 증가하기 때문이다. 따라서 엔허투가 국소진행성 또는 전이성 HER2 양성 위암의 3차 치료제임에도 불구하고  생존기간을 1년으로 연장한 것은 매우 고무적이라고 그는 평가했다.

위암에서는 맥 못추는 면역항암제 

면역항암제는 2021년 4~7월에 이뤄진 미국 식품의약국(FDA)의 ‘면역관문 억제제 가속승인 일제 정리’에서 미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제인  ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)가 3차 위암 치료제로서의 자격을 상실했다. 4월에 적응증 취하 표결(자문위 6대2로 취하 찬성), 7월에 자진취하 결정을 밟았다. 

하지만 기막힌 반전이 있었다. 2021년 5월에는 키트루다+허셉틴 병용요법으로 HER2 양성 위선암 또는 위식도접합부(GEJ) 선암 치료제로 FDA 허가를 받았다. 

면역항암제 중에서는 브리스톨마이어스스큅(BMS) 및 일본 오노약품공업의 PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 nivolumab)가 진행성 또는 전이성 위선암, 위식도 접합부 선암 또는 식도선암의 1차 치료제로서 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법, 이전 두 가지 이상의 항암화학요법 후에도 재발하거나 진행된 위선암 또는 위식도 접합부 선암의 치료제(3차 치료제)로서 국내외에서 허가돼 있다. 

옵디보의 위암 1차 치료제 승인은 면역항암제로는 처음이었다(2021년 4월). 그러나 옵디보 위암 1차 치료제 승인은 HER2 양성을 제외한, 즉 HER2 음성을 대상으로 한 것이었다. 결론적으로 면역항암제의 위암 시장은 HER2 양성은 키트루다, HER2 음성은 옵디보가 나눠 갖는 양상으로 굳어졌다. 

2022년 11월 키트루다+화학요법제 병용요법이 1차 치료제로서 HER2 음성 위암에 성공적인 중간결과를 냈다는 보도가 나오면서 키트루다가 위암 분야에서 역전을 노리고 있다. 그러나 면역요법제의 국소진행성 또는 전이성 위암에서의 수명 연장 효과는 기존 표준요법 대비 1~2개월 정도에 그치고 있다.

엔허투의 위암에서의 경쟁력 … 8개의 팔과 ‘바이스탠더’ 효과’ 

선발 ADC인 캐싸일라의 경우 항암제로 파클리탁셀과 유사한 기전을 갖는 엠탄신(maytansine derivative, 약어 DM1)을 함유하고 있는데 유방암에서는 효과적이지만. 위암에서는 이리노테칸에 비해 효과가 떨어진다. 

파클리탁셀이나 엠탄신은 미세소관 억제제(microtubule inhibitor, 미세소관 안정화제)에 속하며 미세소관을 안정화해 유사분열을 차단함으로써(방추사 형성 억제 및 염색체 분리 억제) 세포골격의 역동성을 줄여 세포사에 이르게 한다. 엠탄신은 이런 효과가 강력해 독성이 강하기 때문에 단독 투여되지 못하고 ADC 같은 항암제에 포함된다. 

반면 엔허투에 포함된 데룩스테칸은 이리노테칸과 같은 토포이소머라제 억제제 계열로서 세포 주기 선택적으로 작용하며 DNA 합성을 막아 세포분열을 저해해 항암 효과를 낸다. Exatecan 파생물인 데룩스테칸은 이리노테칸의 활성 대사체인 SN38보다 약 10배 더 강력하다.

엔허투는 종양세포 내에서만 분리되는 링커를 활용, 항체 하나에 항암약물(데룩스테칸 분자)가 8개씩 달려 있는 데 반해 캐싸일라는 항체 대 약물 비율이 1대3.5로 절반 수준에 그치고 있어 엔허투가 더 강한 항암 효과를 낼 수 있다. 

엔허투는 링커가 종양세포 내에서만 분리되기 때문에 정상세포에 영향을 주지 않고, 항암제의 농도를 극대화할 수 있다. 

라 교수는 이와 함께 엔허투의 바이스탠더(Bystander Effect) 효과가 위암 치료 성적을 올리는 원동력 중 하나라고 지목했다. 종양세포 내에서 사멸을 유도하고 남은 데룩스테칸이 HER2 양성이 아닌 다른 종양세포(HER2 음성)까지 사멸하는 게 바이스탠더 효과다. HER2 항체에 반응하지 않는 종양세포까지 억제할 수 있다.

라 교수는 “HER2 양성 종양이라 하더라도 HER2 양성인 종양세포와 그렇지 않은 음성 세포가 섞여 있고, HER2 양성 종양세포 중에서도 HER2 표적치료제 잘 반응하지 않는 세포(약 20~30%)가 있다”며 “위암은 이러한 이질성이 다른 암종보다 더 크다”고 말했다. 이어 “이질성으로 인해 HER2 양성 위암에서는 캐싸일라 같은 HER2 표적치료제들이 좋은 성과를 보여주지 못했던 것”이라고 지적했다. 

반면 “엔허투는 바이스탠더 효과로 HER2 양성 종양세포가 조금이라도 남아 있으면 그 주변에 영향을 준다”며 “항체 당 데룩스테칸 비율이 높아 기존 HER2 표적치료제 잘 반응하지 않았던 HER2 양성 세포에서도 작용할 수 있다”고 강조했다.

아울러 라 교수는 “기존에는 위암의 이질적인 특성으로 인해 치료 단계마다 조직검사를 해서 HER2를 검사해야 했지만, 엔허투는 HER2가 조금이라도 있으면 효과가 있기 때문에 앞으로는 조직검사를 반복하지 않을 수도 있을 것”이라고 기대했다. 

협소한 HER2 양성 위암 환자군, 급여 지연 가능성 … 3차 치료제라 투여 늦어지면 약효 감소 

그러나 HER2 양성 위암 환자의 비율은 전체 위암의 12~15%에 불과하다. 반면 HER2 양성 유방암은 전체 유방암의 20~22%를 차지하고, 유방암 환자가 증가세에 있어 환자군이 넓다.

엔허투는 국내서 HER2 유방암에서는 2차 치료제, 위암에서는 3차 치료제로 허가됐다. 위암은 발병 후 늦은 시기에 투여되므로 약효를 발휘할 적기를 놓치기 쉽다. 이에 라 교수는 “HER2 양성 위암 환자 수가 적다고 보건당국이 급여 적용을 미룰 게 아니다”며 “기존 기대여명(대조군 8개월)을 12개월로 늘린 것은 의미가 적잖다”고 말했다. 아울러 장기적으로 3차 치료제에서 1차 치료제로 차수를 낮추는 임상 결과가 나오길 기대했다. 

다이이찌산쿄는 지난해 12월 HER 양성 위암 및 유방암에 대한 건강보험 급여 적용을 요청하는 서류를 건강보험심사평가원에 제출했다. 이 회사는 동시에 급여가 적용되길 바라지만 환자가 많은 유방암에 먼저 급여가 풀린 뒤 시차를 두고 위암에 적용될 가능성도 있다. 회사 관계자는 심평원이 아직 서류 검토 시작도 안 했다고 전했다. 

HER2 유방암과 위암이 동시에 나타나면 엔허투를 채택할 당위성이 높아질까? 유방암은 폐암으로 전이되는 경우가 흔한(60%) 반면 유방암의 위암 전이는 매우 드물다(6%). 위암의 유방암 전이는 통계가 없을 정도로 훨씬 드물다(0.3% 이상). 위암의 폐암 전이는 약 20% 정도다. 암종은 발원한 부위의 속성을 갖지, 전이된 부위의 속성과는 무관하다. 따라서 HER2 양성 유방암 및 위암과의 상관성은 크게 떨어진다고 봐야 한다. 

엔허투는 DESTINY-Gastric04 3상 임상시험에서 엔허투 단독요법으로 2차 치료제로서, 트라스주맙으로 치료한 적이 있는 HER2 양성 위함 환자를 대상으로 라무시루맙+파클리탁셀 병용요법과 약효를 평가하고 있다. 또 1차 요법제로서 엔허투+면역요법제+화학요법제를 병용하는 임상도 진행 중이다. HER2 저발현 위암에서도 임상시험을 준비 중이다.