미국 워싱턴주 보텔(BOTHELL)의 생명공학기업 시젠(Seagen 옛 시애틀제네틱스, 나스닥 SGEN)은 자사의 HER2 억제 항체 항암제 ‘투키사’(Tukysa 성분명 투카티닙 tucatinib)를 로슈 ‘허셉틴주’(Herceptin 성분명 트라스트주맙 trastuzumab)와 병용하는 요법이 미국 식품의약국(FDA)으로부터 직장결장암 치료제로 가속승인(accelerated approval)을 받았다고 19일(현지시각) 발표했다. 

새로 추가된 ‘투키사’의 적응증은 앞서 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴, 이리노테칸 기반 항암화학요법을 진행한 후에도 종양이 진행된 성인 RAS 정상형(wild-type) 인간 상피세포 성장인자 수용체-2(HER2) 양성 절제수술 불가성 또는 전이성 직장결장암 환자들을 대상으로 ‘허셉틴’과 병용하는 용도다.

앞서 투키사는 2020년 4월 17일 로슈 항 HER2 제제인 ‘허셉틴주’ 및 화학항암요법제 ‘젤로다정’(Xeloda 성분명 카페시타빈 capecitabine)과의 병용요법제로서, 기존 치료제가 듣지 않는 전이성 HER2 양성 유방암 치료제로 FDA 승인을 획득했다.

투키사는 이번에 2상 ‘MOUNTAINEER’ 임상시험에서 도출된 객관적반응률 및 반응지속기간을 근거로 가속승인을 획득했다. HER2 양성 전이성 직장결장암 치료제가 FDA의 허가를 취득한 것은 투키사가 처음이다.

FDA는 앞서 ‘투키사’의 HER2 양성 전이성 직장결장암 치료 적응증을 ‘혁신 치료제’(2022년 7월) 및 ‘우선심사’(2022년 9월 19일) 대상으로 지정한 바 있다.

‘MOUNTAINEER’ 임상시험을 총괄한 미국 듀크대 메디컬센터의 존 스트리클러(John Strickler) 부교수는 “지금까지 1차 약제를 사용한 후에도 효과가 빈약한 HER2 양성 전이성 직장결장암 환자는 암이 진행되는 게 상례였다”며 “FDA가 HER2를 표적으로 겨냥한 무 항암화학요법제(chemotherapy-free) 병용요법을 승인한 것은 환자들을 위해 희소식”이라고 말했다.

환자단체인 직장결장암연대(Colorectal Cancer Alliance, CCA)의 마이클 사피엔자(Michael Sapienza) 대표는 “바이오마커 검사가 RAS 정상형 HER2 양성 종양 환자들에게 투키사와 같은 표적요법제들을 사용할 수 있는 문호를 열어주면서 일부 유형의 직장결장암 환자들에게 새로운 희망을 안겨주고 있다”며 “의사와 환자들은 진단시점에서 치료법을 결정하고 치료효과를 개선하는 데 필요한 정보를 제공하는 포괄적인 생체지표인자 검사의 중요성을 인식하는 게 절대적”이라고 강조했다.

MOUNTAINEER 임상에서 도출돼 맹검독립중앙심사위원회(BICR)가 평가한 결과를 보면 투키사 및 허셉틴 병용 환자군(중앙값 연령 55.0세)은 38.1%(84명 중 32명)의 총 반응률을 나타냈음이 눈에 띄었다. 완전반응이 전체 피험자들의 3.6%(3명)에서, 부분반응이 34.5%(29명)에서 관찰됐다. 이와 함께 BICR이 평가한 반응지속기간 중앙값은 12.4개월로 집계됐다.

임상시험 착수 시점에서 64% 및 70%의 피험자들은 각각 간 전이 또는 폐 전이를 보였다. 투키사의 의약품설명서에는 설사, 간독성, 배아-태아 독성이 수반될 수 있고, 이 중 일부는 중증 또는 치명적일 수 있음에 유의토록 하는 경고‧주의사항이 삽입된다.

MOUNTAINEER 임상시험에서 중증 부작용은 피험자의 22%에서 나타났다. 환자의 2% 이상에서 나타난 중증 부작용은 장 폐색(7%), 요로감염증(3.5%), 폐렴, 복통, 직장 천공(각 2.3%) 등이었다.

투키사와 허셉틴’을 병용한 환자군의 20% 이상에서 가장 빈도 높게 보고된 부작용을 보면 설사, 피로, 발진, 구역, 복통, 주사 관련반응, 발열 등이었다.

부작용으로 인해 투키사의 사용을 영구적으로 중단해야 했던 피험자들의 비율은 6%로 집계됐는데, 알라닌아미노전달효소(ALT) 수치의 증가가 2% 이상으로 가장 빈도높게 나타났다.

시젠의 마조리 그린(Marjorie Green) 부회장 겸 후기개발 담당 대표는 “투키사가 RAS 정상형, HER2 양성, 전이성 직장결장암 치료제로 가속승인을 취득함에 따라 ‘투키사’ 기반요법이 두 가지 상이한 유형(RAS 정상형, HER2 양성)의 암 환자들에게 확대 사용될 수 있게 됐다”며 “투키사 및 허셉틴 기반 병용요법의 유효성과 안전성 프로필에 미루어 볼 때 HER2 양성인 일부 성인 유방암 및 직장결장암 환자들을 위해 중요한 HER2 이중 저해요법의 중요한 근간을 이룰 수 있게 됐다고 믿는다”고 말했다.

한편 미국, 캐나다, 유럽을 제외한 글로벌 마켓에서 ‘투키사’의 판권은 미국 머크(MSD)가 갖고 있다.

MSD는 2022년 7월초 시젠을 400억달러에 인수할 것으로 보도됐지만 지난 8월말에는 인수 비용 결정이 지연됐다는 뉴스가 나왔다. 클레이 시걸(Clay Siegall) 시젠 창립자 겸 CEO는 2022년 5월 부인 폭력 사실이 알려지면서 사임했고 이혼 소송을 밟고 있다. 이에 주주들은 영구적인 주인을 찾기에 나섰으나 MSD와의 협상에서는 실패했다.

MSD와 시젠 간 항암제 부문 협력은 최대 45억달러에 달했으며 실험적인 유방암 신약후보물질(LIV-1 표적 항체약물결합제(ADC) 제제인 라디라투주맙 베도틴·ladiratuzumab vedotin)이 포함됐다. MSD는 PD-1 억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)의 특허만료를 앞두고 이를 대체할 신수익원을 찾고 있다. MSD가 가장 관심을 갖고 있는 것은 키트루다와 2019년 12월 방광암 치료제로 승인받은 항체약물결합체(ADC)인 ‘파드셉주’(Padcev 성분명 엔포투맙 베도틴 enfortumab vedotin)와의 병용요법이다.

블룸버그가 집계한 데이터에 따르면 MSD의 사상 최대 인수는 2009년 완료된 쉐링프라우(Schering-Plough Corp.)에 대한 470억달러 규모의 거래였다.