중국의 연구중심 항암제 전문 생명공학기업 베이진(Beigene 百濟生物, 百濟神州北京生物科技有限公司)의 차세대 브루톤티로신키나제(Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 억제제 ‘브루킨사캡슐’(Brukinsa, 성분명 자누브루티닙 Zanubrutinib)이 미국 식품의약국(FDA)으로부터 4번째 및 5번째 적응증을  19일(현지시각) 추가로 승인받았다.

이번에 승인받은 적응증은 성인 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL) 환자 또는 소림프구성 림프종(small lymphocytic lymphoma, SLL) 치료다. 

2019년 11월 14일 외투세포림프종(mantle cell lymphoma, MCL) 치료제로 처음 승인받은 브루킨사는 2021년 8월 31일 발덴스트룀거대글로불린혈증(Waldenström’s macroglobulinemia, WM)으로 두 번째 승인을 받은 데 이어 2021년 9월 15일엔 성인 재발성 또는 불응성(R/R) 변연부(邊緣部) 림프종(marginal zone lymphoma, MZL) 치료제로 가속승인(accelerated approval)을 받은 바 있다. 

FDA는 CLL 관련 ‘SEQUOIA’ 임상과 CLL 및 SLL 관련 ‘ALPINE’ 등 2건의 임상 3상 시험에서 확보된 결과를 근거로 ‘브루킨사’의 적응증 추가를 승인한 것이다. 두 시험에서 브루킨사는 비교 우위를 보인 유효성과 양호한 안전성을 입증했다. 

사외독립적평가위원회(IRC)가 평가한 SEQUOIA 임상 결과 중앙값 26.2개월의 추적기간 중 브루킨사를 1차 약제로 선택해 치료를 진행한 환자군은 ‘맙테라’(성분명 리툭시맙  rituximab) 및 벤다무스틴(bendamustine) 병용요법 대준군과 비교해  무진행 생존기간의 유의할 만한 연장효과가 입증됐다.

브루킨사는 ALPINE 임상에서 IRC 평가 기준 재발성/불응성 단계에서 80.4%의 객관적 반응률(ORR)을 보여 BTK 억제제로 첫 허가를 받은 애브비 및 얀센의 ‘임브루비카캡슐’(Imbruvica, 성분명 이브루티닙 Ibrutinib)의 72.9%에 비해 우위를 보였다.

두 임상시험에서 브루킨사가 나타낸 전체적인 안전성 프로필은 앞선 임상시험들과 비슷하게 나타났다. 

브루킨사로 치료한 만성 림프구성 백혈병 환자(1550명)의 안전성 평가 결과  피험자의 30% 이상에서 호중구 수치 감소(42%), 상기도 감염증(39%), 혈소판 수치 감소(34%), 출혈(30%), 근골격계 통증(30%)이 나타났다.

ALPINE 임상에서 브루킨사는 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 임브루비카 대비 우월한 효능과 양호한 심장 안전성 프로필을 보였다. 

중앙값 29.6개월에 걸친 추적조사 기간 동안 브루킨사는 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병 환자에서 임브루비카에 비해 무진행 생존기간(PFS)이 우월하게 나타났다. 브루킨사의 심장 안전성 프로필을 보면 심방세동 및 심방조동을 수반한 비율이 5.2%에 그쳐 임브루비카 대조군의 13.3%에 비해 유의할 만하게 낮은 수치를 보였고, 심장이상으로 인한 사망자는 발생하지 않았다. 반면 임브루비카를 사용한 대조그룹에서는 6명(1.9%)이 심장이상으로 인해 사망했다.

이 같은 임상시험 결과는 지난해 12월 10~13일 미국 루이지애나주 뉴올리언스에서 열린 미국 혈액학회(ASH) 제64차 연례 학술회의에서 발표되었고, 의학 학술지 ‘뉴잉글랜드저널오브메디신’에 게재됐다.

베이진의 메르다드 모바셔(Mehrdad Mobasher) 혈액질환 담당 최고 의학책임자는 “3년여 만에 4회에 걸쳐 FDA의 승인을 받았고, 3상 ALPINE 임상시험에서 최종 무진행생존기간(PFS) 분석 결과 임브루비카 대비 비교 우위를 입증했다”며 “브루킨사가 다양한 적응증에서 선택받는 BTK 저해제로 자리잡을 것으로 믿는다”고 말했다.

미국 하버드대 부설 다나-파버 암 연구소(Dana-Farber Cancer Institute) 혈액암 분과의 CLL 센터장인 제니퍼 브라운(Jennifer R. Brown) 박사는  “우리는 브루킨사 임상개발 프로그램에서 CLL 환자 전체에 걸쳐 유의미하고 일관된 효능을 입증하는 놀라운 데이터를 확인했다”며 “고위험 del17p/ TP53 돌연변이 집단을 포함한 하위 유형 및 사전 치료와 상관없이 SEQUOIA 및 ALPINE 임상시험의 광범위한 추적과 통합된 결과를 통해 브루킨사가 CLL에 대한 새로운 치료 표준으로 확립됐다”고 강조했다. 

CLL 학회 부회장이자 최고의학책임자인 브라이언 코프만(Brian Koffman) 박사는 “수년간 치료를 받아야 하는 CLL 환자는 내약성이 중요한 고려 사항으로, 자누브루티닙은 장기적으로 매우 뛰어난 내약성을 입증했다”며 “혁신적이고 효과적인 의약품을 제공한 연구 덕분에 자누브루티닙이 CLL/SLL 환자를 위한 새로운 BTK 억제제 옵션이 돼 기쁘다”고 말했다.