벨기에 중심의 다국적제약사 UCB는 전신성 중증 근무력증(generalized myasthenia gravis, gMG) 치료제 로자놀릭시주맙(rozanolixizumab, 개발코드명 UCB7665)의 신약승인신청이 미국 식품의약국(FDA)에 접수돼 ‘우선심사’ 대상으로 지정받았다고 6일(현지시각) 발표했다. 

로자놀릭시주맙은 신생(neonatal) Fc 수용체(FcRn)를 표적으로 작용하는 피하주사용 단일클론항체의 일종으로 항 아세틸콜린 수용체(AChR) 또는 항 근육 특이적 티로신 인산화효소(muscle-specific tyrosine kinase, MuSK) 항체 양성을 나타내는 성인 전신성 중증 근무력증 환자를 위한 치료제로 신약승인신청서가 제출됐다. 

우선심사 대상으로 지정됨에 따라 FDA는 통상적으로 10개월여가 소요되는 표준심사 대상과 달리 6개월 이내에 승인 유무에 대한 결론을 도출할 수 있을 전망이다.

앞서 FDA는 2019년 로자놀릭시주맙을 중증 근무력증(gMG) 치료를 위한 ‘희귀의약품’으로 지정됐다. 유럽 의약품청(EMA)은 2020년 4월, 로자놀릭시주맙을 gMG 관련 희귀의약품으로 지정받았다. 그러나 코로나19 팬데믹의 영향으로 임상시험이 2020년 내내 3상 임상이 중단됐다. 

로자놀릭시주맙의 효능 및 안전성은 아직까지 완전하게 확립되지 않았으며, 현재 전 세계 어느 국가에서도 허가를 취득하기 이전의 단계에 있다.

로자놀릭시주맙은 최근 FDA와 EMA에 동시에 신약승인신청이 제출돼 EMA에서도 심사절차에 들어갔다. UCB 측은 오는 2분기 중으로 FDA와 EMA로부터 피드백을 얻을 수 있을 것으로 예상했다. 이 신약후보는 스테로이드 또는 비 스테로이드성 면역억제제 이외에 추가로 약물투여를 필요로 하는 항 아세틸콜린 수용체 또는 항 근육 특이 티로신 인산화효소 양성 성인 전신성 중증 근무력증 환자들을 위한 치료제로 적응증이 설정됐다. 

로자놀릭시주맙의 이번 신약승인신청 접수는 중증 근무력증에 대한 3상 ‘MycarinG’ 임상시험 데이터를 근거로 했다. 이 임상은 중증 근무력증-일상활동지표(Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living, MG-ADL)를 기준으로 ‘로자놀릭시주맙’ 7mg/kg 및 10mg/kg 두가지 용량과 위약의 근육 기능 변화를 평가했다.

임상 결과 로자놀릭시주맙은 통계적 및 임상적으로 유의미한 개선을 입증하며 1차 평가지표를 달성했다. 치료 43일 차에 로자놀릭시주맙 투여군은 43일차에 MG-ADL 총점이 착수시점과 비교해 통계적으로 유의할 만하게 감소했다. 

MG-ADL 지표는 전신성 중증 근무력증의 영향이 미치는 호흡하기, 말하기, 삼키기, 의자에서 일어서기 등의 8가지 일상생활 기능들을 평가해 점수화한 것이다. 항목별로 4가지 점수가 매겨지며 최저점인 0점은 근력 약화가 눈에 띄지 않는 상태이며, 3점은 근력 약화가 중증인 것을 의미한다. 총점은 0점에서부터 24점까지 분포하는데, 점수가 높을수록 심한 근력 손상이 나타났음을 말해준다.

로잔놀릭시주맙 투여군의 위약군과의 MG-ADL 점수 차이는 7mg/kg에서 2.59점, 10mg/kg에서 2.62점이었다.

로자놀릭시주맙의 내약성 및 안전성은 양호한 편이었지만, 로자놀릭시주맙 투여군의 이상반응 발생률이 위약군 대비 더 높게 나타났다. 가장 흔하게 관찰된 이상반응은 두통, 설사, 발열, 메스꺼움이었다. 대부분 경증~중등도였으며, 중증 이상반응의 경우 비마약성 진통제로 관리 가능했다.

이날 샤를 반 질(Charl van Zyl) UCB 해외 마케팅 총괄은 “중증 근무력증은 예측할 수 없고.  증상의 강도가 요동치며, 파괴적인 증상들이 일상에 큰 영향을 미친다”며 “이를 치료할 추가적인 치료제가 절실히 요구된다”고 말했다. 

전신 중증 근무력증의 발병 원인 기전으로는 보체(補體) 연쇄반응, 면역세포, 병원성 면역글로불린G(IgG) 자가항체 등이 꼽힌다. 그 기전에 따라 보체억제제, IgG를 감소시키는 단일클론항체 등이 개발되고 있다. 

UCB는 또다른 중증 근무력증 치료제 ‘질루코플란’(zilucoplan, 개발코드명 RA101495)을 보유하고 있다. 지난해 11월 14일, FDA와 EMA에 신약허가신청이 접수됐다. 질루코플란의 승인 여부는 올해 하반기로 예상된다. 질루코플란은 우선심사가 아닌 표준심사로 접수돼 승인 여부가 로자놀릭시주맙보다 늦게 결정될 것으로 보인다.

만약 질루코플란도 미국과 유럽에서 승인을 받게 될 경우, UCB는 로자놀릭시주맙과 함께 한 해에 2개의 중증 근무력증 치료제를 허가 받는 겹경사를 맞게 된다. 질루코플란은 보체 단백질 C5 펩타이드를 억제하는 약물로 1일 1회 투여하는 피하주사제 제형이다. 

UCB는 미국 매사추세츠주 캠브리지의 라파마슈티컬스(Ra Pharmaceuticals Inc, 나스닥 RARX)를 2019년 10월 10일 주당 48달러, 총 25억달러(당시 회사가치 21억달러)에 인수하며 질루코플란을 확보했다. 질루코플란은 중증 근무력증 외에도 보체 매개 면역질환으로 간주되는 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS 일명 루게릭병), 면역 매개성 괴사성 근육병증(immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) 적응증으로도 임상 평가를 진행 중이다.

중증 근무력증에 사용되는 약제로는 영국 아스트라제네카(Astrazeneca)의 ‘솔리리스주’(Soliris, 성분명 에쿨리주맙, eculizumab), 네덜란드·벨기에 거점 아르젠엑스(Argenx)의  ‘바이브가트’(Vyvgart, 성분명 에프가티지모드 efgartigimod alfa-fcab)’가 있다. 

솔리리스는 질루코플란과 동일한 계열인 C5 보체 억제제이고, 바이브가트는 로자놀릭시주맙과 유사한 최초의 FcRn 억제제로 2021년 12월 FDA 승인을 받았다. 솔리리스는 발작성야간혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH), 비정형용혈성요독증후군(atypical hemolytic uremic syndrome, aHUS), 전신적 중증 근무력증(gMG), 시신경척수염스펙트럼장애(Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder, NMOSD) 등 4가지 적응증을 갖고 있다.

전신성 중증 근무력증은 예측 불가능한 만성 자가면역성 질환의 일종으로 발병을 유도하는 자가항체들이 시냅스 후막에서 특정한 단백질들을 표적으로 작용해 신경근 접합부에서 시냅스 전달이 망가지면서 발병하는 것으로 알려져 있다. 면역 체계 기능 이상으로 신경의 자극이 근육으로 제대로 전달되지 못하면서 근육이 약화되는 자가면역질환으로, 전체 환자의 약 85%가 24개월 이내에 전신 중증 근무력증으로 진행된다.

이 때문에 전신성 중증 근무력증 환자들은 눈꺼풀 처짐, 호흡근 마비, 복시(複視), 연하장애(嚥下障碍), 발음 장애, 전신 근육 약화 등으로 생명을 위협받을 수 있다. 미국에서 중증 근무력증은 인구 10만명당 14~20명, 총 3만6000~6만명 정도 발생하고 있다. 유럽에서는 10만명당 10명 정도의 비율로 나타나고 있다.