프랑스 스트라스부르(STRASBOURG)의 바이러스 기반 항암 면역요법제 개발 전문기업인 트랜스진(Transgene)은 새로운 종양용해 바이러스(oncolytic virus, OV) 제제인 ‘TG6050’이 프랑스  의약품의료용품안전청(National Agency for the Safety of Medicines and Health Products, ANSM)으로 1상 임상시험신청(clinical trial application, CTA)을 승인받았다고 6일(현지시각) 발표했다. 

TG6050는 이 회사의 ‘인비르아이오’(Invir.IO) 플랫폼을 기반으로 창출됐으며 인터루킨-12(IL-12) 및 항-CTLA4 항체를 인코딩함으로써 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자에게 정맥주사로 투여할 수 있도록 개발됐다. 

‘Delivir’로 명명된 1상 임상시험은 다의료기관, 단일군, 오픈라벨 방식으로 진행된다. 강력한 항종양 면역반응을 유발하는 사이토카인인 인간 IL-12와 전장 항-CTLA4 항체를 발현하도록 설계된 TG6050를 비소세포폐암 환자에 정맥주사해 안전성 및 내약성, 약물동태를 평가하게 된다. 후속 임상 개발을 위한 권장 용량과 최적의 투여 일정을 결정하기 위해 단일 용량 및 반복 증량 용량을 정맥 내로 투여하게 된다. 

이 임상에는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor, ICI)를 포함한 표준치료요법에 실패한 진행성 NSCLC 환자 최대 36명이 등록될 예정이다. 올 상반기에 첫 환자가 무난히 등록될 것으로 예상된다. 

TG6050은 종양세포를 선택적으로 표적화하고 종양미세환경에서 IL-12 및 항 -CTLA4 항체를 발현함으로써 강력하고 다각적인 항종양 반응을 유도할 것으로 기대된다. 특히 정맥투여가 가능함으로써 기존 종양내 주사(Intratumoral injection)로 접근할 수 없는 많은 내부 암 병변 및 전이에 대해 보다 표적화된 접근을 허용하므로 OV의 치료 효과 및 시장 잠재력을 크게 향상시킬 것으로 예측된다. 현재 OV 제제는  약물을 종양에 직접 주입하는 종양내 주사만이 허용되고 있다. 따라서 정맥주사는 상당한 이점을 나타낼 수 있을 것으로 보인다.

TG6050은 종양용해, 면역반응 유도, IL-12 및 항-CTLA4 항체의 높은 종양 내 농도를 포함하는 다양한 작용기전을 통해 항종양 반응을 발휘함으로써 종양 저항성을 극복할 것으로 기대된다. 이런 다양한 기전 때문에 정맥주사 경로는 파종성(disseminated) 질환 및 다발성 현성(multiple overt) 및 잠복 전이(occult metastases)가 있는 환자군에서 가장 적합한 투여 경로로 간주된다.

트랜스진의 CEO인 헤디 벤 브라힘(Hedi Ben Brahim)은 “TG6050은 성장하고 있는 우리의 종양용해 바이러스 파이프라인 내 흥미로운 새 자산이며 고도로 표적화된 면역항암 약물을 생성하는 인비르아이오 플랫폼의 능력을 추가로 입증한다”며 “다중 약물기전이라 기존 치료제에 비해 상당한 이점을 가질 것으로 예상된다”고 말했다. 이어 “트로이의 목마처럼 작용해 종양에서 직접 IL-12와 같은 강력한 치료물질의 생산을 유도하고, 이는 종양에서만 고농도의 약물을 도달케함으로써 기존 전신 투여에 비해 효능을 개선하고 부작용을 줄일 수 있고, 정맥내 투여라서 종양내 투여에 적합하지 않은 고형종양 환자의 광범위한 병소를 커버한다”고 말했다. 

트랜스진은 암세포를 간접적 또는 직접적으로 죽이는 것을 목표로 하는 바이러스 벡터 기술을 활용하고 있다. 인비르아이오 플랫폼에 사용되는 바이러스는 TK-RR 이중결실을 가진 유전적으로 변형된, 비 병원성인, 특허받은 대용량 백시니아 바이러스 코펜하겐 균주(Vaccinia virus Copenhagen strain)를 기반으로 삼고 있다. 

TG6050은 T세포 내 CTLA4(CD28과 유사하지만 리간드와 결합해 항암 면역반응 방해)와 결합하는 암세포에 존재하는 두 리간드인 CD80(B7-1) 및 CD86(B7-2)을 표적으로 하는 M2L 바이러스 단백질을 암호화하는 유전자를 삭제함으로써 최적화됐다.  M2L 단백질은 CD80 및 CD86과 강력하게 결합해 CD80 및 CD86이 CD28(항암작용, T세포에 존재하는 표지자)과 결합하는 것을 방해한다. 따라서 M2L 유전자 결실 백시니아 바이러스 벡터는 종양에 선택적으로 결합하면서도 CD80 및 CD86이 CTLA4와 결합함으로써 항암작용을 무력화하는 것을 막을 수 있다. 

프랑스 트랜스진이 ‘TG6050’ 연구개발 과정에서 찾아낸 결론들. 출처 트랜스진 연구포스터.

트랜스진은 2개의 치료용 백신(HPV 양성 암 치료를 위한 TG4001, myvac® 플랫폼을 기반으로 한 최초의 개별화된 치료 백신인 TG4050)과 인비르아이오 기반의 3개의 종양 용해 바이러스(TG6002, BT-001, TG6050) 등을 파이프라인으로 갖추고 있다. 

트랜스진의 myvac® 플랫폼을 기반으로 하는 치료백신은 개인 완전 맞춤형의 새로운 정밀의학 면역요법제를 지향하고 있다. myvac® 플랫폼은 정보통신기업인 NEC에서 제공하는 인공지능 기능으로 환자별 돌연변이를 식별 및 선택한 뒤 그에 맞는 돌연변이를 인코딩하는 바이러스벡터 기반 면역요법제(돌연변이에 대한 항체 생성)를 만들 수 있는 접근 방식이다. 

트랜스진은 인비르아이오 바이러스 벡터 엔지니어링 전문 지식을 기반으로 차세대 다기능 종양용해 바이러스를 설계하고 있다. 이를 위해 아스트라제네카는  2019년 5월에, 트랜스진에 1000만달러를 투자한 바 있다.