암종 가운데 생존율이 가장 낮은 췌장암에 대한 치료 접근이 시급한 상황이다. 미국 국립암연구소에 따르면 2012~2018년에 췌장암의 5년 생존율은 11.5%였다. 2022년에 거의 5만명의 미국인이 췌장암으로 사망했으며, 이는 모든 암 사망의 8.2%를 차지하고 있다. 췌장암의 80%가 진행된 상태서 진단되고 있는 게 주된 요인이다.  

더욱이 췌관선암(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)은 일반적으로 면역계와 무관한, 면역항암제가 통하지 않는(non-immunogenic) 암으로 간주돼 새로운 치료제의 진입이 시급한 상황이다.

미국 텍사스대 MD앤더슨암센터(MDACC)는 nderson Cancer Center) 연구팀은 2022년 12월 30일자 ‘네이처 캔서’(Nature Cancer: IF=12.65)에 T세포와 골수억제세포의 면역관문을 표적으로 삼으면 치료반응이 나타날 수 있음을 시사하는 동물실험 결과를 발표했다. 암 생물학 교수이자 MDACC의 전 병원장인 로널드 드핀요(Ronald DePinho)는 예후가 나쁜 PDAC에서 통할 면역치료 경로, 즉 새로운 3중요법의 가능성을 발견했다고 논문을 통해 밝혔다.

연구팀은 T세포의 면역관문인 41BB와 림프구 활성화 유전자-3(lymphocyte activation gene-3, LAG-3),  골수세포의 CXCR1/CXCR2를 표적으로 삼아 치료했더니 전임상 동물모델의 90%에서 완전반응을 보였다고 밝혔다. 또 보다 높은 저항성을 보이는 자생적 종양(autochthonous tumor) 동물모델에서는 20%에서 완전반응을 보였다고 덧붙였다. 

드핀요 박사는 “지난 20년 동안 무수히 많은 면역요법제가 췌장암에 시도됐지만 모두 난치성인 췌장암의 생존 기간 연장에 실패했다”며 “이 난제를 풀 열쇠가 41BB 작용제 및 LAG-3 억제제에 있다”고 말했다. 

혁신적 연구의 출발 … 췌장암 특유의 면역억제성 종양면역 미세환경(TIME) 고려해야

MDACC 연구팀은 기존 항PD1 및 항-CTLA4 제제가 췌장암에 듣지 않는 데에는 다른 면역억제 메커니즘이 작용하기 때문이라는 가설을 세웠다. 췌장암은 PD1 및 CTLA4 면역관문 억제제에 대해 지속적으로 강한 저항성을 보여왔는데 이는 면역억제성 종양면역 미세환경(tumor immune microenvironment, TIME) 때문이라고 생각했다.

연구팀은 다양한 면역요법이 TIME에 미치는 영향을 연구하기 위해 고차원 면역 프로파일링 및 단일세포 RNA 시퀀싱을 활용했다. 면역력이 고갈된 T세포에서 면역관문 표적단백질인 41BB와 LAG-3가 높게 발현되는 것을 확인했다. 연구팀은 PDAC 환자의 81%가 41BB를 발현하는 T세포를 가지고 있는 한편 PDAC 환자의 93%는 LAG3를 발현하는 T 세포를 가지고 있음을 발견했다. LAG-3 및 4IBB 표적이 인간 종양 표본뿐만 아니라 마우스 모델에서도 강력하게 발현됨을 거듭 확인하고 실험에 임했다.  

드핀요는 MDACC에서 개발한 PDAC용 iKPC 마우스 모델이 인간의 췌장암에서 발생하는 돌연변이의 시그니처를 기반으로 하며 인간의 암을 충실히 재현했다고 설명했다. 즉 이 동물모델은 항PD1 및 항-CTLA4 제제에는 듣지 않고, 41BB와 LAG-3 표적에는 통하도록 설계됐다. 드핀요는 100개는 아니더라도 수십 가지 기존 면역항암제로 실험동물을 테스트했지만 치료에 모두 실패했다며 이것 자체가 동물실험의 완벽성을 의미한다고 덧붙였다.

41BB 및 LAG-3 표적은 인간 췌장암 샘플에서도 발견되며, 두 표적에 대한 억제제는 각각 단일요법제로서 임상연구가 진행 중이다.

LAG-3 표적은 2022년 3월 18일, 브리스톨마이어스스큅(BMS)이 전이성 흑색종에서 고정용량 복합 항암 정맥주사제 ‘옵듀얼라그’(Opdualag)가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 시판 승인을 받으면서 합법적인 면역관문 억제제로 검증됐다. 옵듀얼라그는 BMS의 PD-1 억제제 계열 항암제인 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 Nivolumab)와 LAG-3의 항체 계열인 렐라틀리맙(relatlimab-rmbw)을 복합한 제제다. 

드핀요는 “LAG-3가 T세포뿐만 아니라 골수 및 기타 면역세포에서도 발현된다”며 “LAG-3가 췌장암에서 표적으로서 치료반응을 유도하는 데 효과적인 이유 중 하나는 그것이 가지고 있는 이러한 다양한 활동 때문”이라고 설명했다. 

LAG-3는 T세포 효과기(effector T cells)와 조절T세포(Treg)에서 발현되는 세포표면 분자로서 T세포의 반응, 활성화, 성장을 제어한다. ​​주로 Treg를 통해 면역억제를 촉진하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 드핀요는 항 LAG-3 제제가 T세포에 대한 브레이크를 제거할 뿐만 아니라 면역체계의 다른 팔의 항종양 활동을 강화하는 것으로 보인다고 설명했다. 

이밖에 LAG-3 억제제로는 노바티스의 레라밀리맙(Leramilimab, LAG525 또는 IMP701), 베링거인겔하임의 밉테나리맙(Miptenalimab, BI754111), 미국 머크(MSD)의 파베젤리맙(Favezelimab, MK-4280) 등이 임상 단계에 있다. 이들 모두 항 LAG-3 단일클론항체(mAb)다.

4-1BB(CD137/TNFSF9)는 T세포와 항원제시세포에 발현한다. CD8 T세포의 세포독성 작용을 강화하는 것을 비롯해 CD4 T세포, 자연살해(NK) 세포, 단구, 대식세포, 수지상세포의 기능을 높인다. 4-1BB 작용제(Agonistic 4-1BB antibody)로는 BMS의 우렐루맙(urelumab), 화이자의 우토밀루맙(Utomilumab, 개발코드명 PF-05082566) 등이 있다. 우토밀루맙은 완전인간화 단일클론항체 작용제로 선택적으로 인간 4-1BB와 결합해 NF-κB 활성화 및 백혈구 증식, 항암 효과를 유도한다. 4-1BB 작용제는 부족한 유효성과 간독성 부작용 때문에 그동안 여러 암종에서 큰 효과를 입증하지 못했다.

연구팀은  면역세포 징집과 관련된 CXCR2(CXC chemokine receptor2)를 발현하는 골수유래억제세포(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)가 풍부하도록 실험동물을 설정했다. CXCR2를 단독으로 억제하면 MDSC 이동이 감소하고 종양 성장이 차단되지만 완치되지는 않는다. 이런 전제 아래 연구팀은 41BB, LAG3, CXCR2를 표적으로 하는 3중요법을 고려하게 됐다. 

드핀요는 “항-PD-1 및 항-CTLA4 병용요법과 대조적으로 41BB 작용제 및 길항제 LAG-3 길항제 병용요법은 항종양 효과가 있는 T 세포 하위군의 증가, T 세포 클론성 및 다양화(clonality and diversification) 증가, 면역억제성 골수세포 감소, 항원 제시 증가 등을 나타내며 항종양 면역 쪽으로 TIME을 재프로그래밍했다”며 “남아 있는 골수세포의 면역억제 능력을 감소시켰다”고 논문에 밝혔다. 또 “(기존 면역항암요법에) 호중구성/과립구성 MDSC에 CXCR1/2를 표적으로 하는 억제제를 추가하면 PDAC에서 효과적인 면역치료가 ​​가능하다는 것은 이미 밝혀졌지만 각각의 면역억제 메커니즘의 중화(조화)가 요구된다”고 덧붙였다. 3중요법의 결과는 동물실험 결과 췌장암의 90% 억제로 귀결됐다.  

CXCR2는 호중구(neutrophil)에서 발현하는 주요한 케모카인 수용체(chemokine receptor)로서 호중구 매개 면역반응을 활성화한다. 케모카인 수용체 (CXCR)는 G-단백질 결합 수용체 패밀리 중 하나다. 그 중  CXCR2는 인터루킨 8 수용체 베타(Interleukin 8 receptor, beta: IL8RB)로도 불리며 만성폐쇄성폐질환(COPD)과 암에서 연구되고 있다. CXCR2 억제제 신약후보로는 아스트라제네카의 ‘AZD5069’, 쉐링프라우의 ‘SCH-527123’ 등이 있다.

드핀요 연구팀은 2019년 3월, CXCR2를 억제하면 대장암이나 전립선암에서 효과를 내지 못했던 PD-1 억제제의 민감성을 높여 치료효과가 향상되는 것을 논문으로 발표한 바 있다. 따라서 췌장암에서도 CXCR2 억제제가 치료효과를 상승시킬 수 있다는 가정을 세웠고 이번에 부분적으로 입증했다. 

그는 “항PD1 및 항-CTLA4 제제 등 기존 면역항암제가 왜 90%나 100%의 암종에서 듣지 않느냐는 데 의문을 가져왔다”며 “그동안 상당한 발전이 있었지만 환자의 15~25%만이 미국 머크(MSD)의 항PD-1 약물인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)에 지속적으로 반응했고, 불응성을 보인 상당수 환자는 골수 관련 메커니즘을 갖고 있다”고 말했다.  그는 면역종양학에서 골수세포 작용의 중요성을 강조하면서 풀리지 않는 잔여 메카니즘의 수수께끼를 여기서 풀 수 있을 것이라고 추론했다. 따라서 향후 10년 동안 바이오제약의 중요한 개척은 기존 면역관문억제제뿐만 아니라 골수 분야로 관심을 돌리 구획으로 관심을 돌리는 데 있다고 단언했다.

연구팀은 골수억제세포의 수적 우세(preponderance)와 억제성 종양 관련 대식세포 발현(representation)의 조합이 췌장암의 치료의 또다른 열쇠임을 규명했다. 

아울러 KRAS 변이 억제가 췌장암 치료에 도움을 줄 수 있을 것이란 가설을 내세웠다. 드핀요는 췌장암의 특징적인 돌연변이인 KRAS 억제 기전에 대한 기대가 크다. KRAS는 종양의 단백동화 성장을 촉진하는 종양 유지 유전자다. 2014년 ‘셀’(Cell)에 발표한 논문에서 드핀요는 KRAS 스위치를 끄면 암이 사라짐을 보여줬다. 

그는 논문에서 KRAS 억제 경로를 LAG-3 또는 41BB와 같은 면역 메커니즘과 결합함으로써 또 다른 가능성 있는 영역이 될 것이라고 제안했다.

때마침 2022년 12월 12일에 미국 미라티테라퓨틱스(Mirati Therapeutics, 나스닥 MRTX)의 ‘크라자티’(KRAZATI, 성분명 아다그라십 adagrasib, 코드명 MRTX849)가 KRAS G12C 변이 비소세포폐암에서 암젠의 ‘루마크라스’(Lumakras 성분명 소토라십 Sotorasib)에 이어 동일 계열 두 번째 치료제로 FDA 승인을 얻었다. 

루마크라스(소토라십)에 이어 두 번째 KRAS 치료제가 됐다. 과거에 치료를 받은 적이 있는 PDAC 환자 대상 2상 임상에서 아다그라십은 무진행생존기간 중앙값은 6.6개월로 2022년 1월에 발표됐다.