미국 캘리포니아주 포스터시티(FOSTER CITY)의 악성 혈액종양 치료제 개발 전문기업인 제론코퍼레이션(Geron Corporation, 나스닥 GERN)은 계열 최초의 텔로머라제 저해제 이메텔스타트(imetelstat)가 3상 ‘IMerge’ 임상시험에서 긍정적인 톱라인 데이터를 도출했다고 4일(현지시각) 발표했다. 

IMerge 임상은 제론이 재발성, 불응성 또는 적혈구 생성 촉진제(erythropoiesis stimulating agents, ESAs)의 사용이 부적합한 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndromes, MDS) 환자를 대상으로 질병 위험성을 낮추는 효과를 평가했다. 

이 임상시험은 ESA를 사용한 후 종양이 재발했거나, 불응성을 나타냈거나, 사용이 적합하지 않은 수혈 의존성 골수이형성 증후군 환자들을 대상으로 이메텔스타트가 수혈 비 의존성(transfusion independence, TI) 지속기간을 연장했는지 평가했다.  이중맹검법, 위약대조 방식으로 실험군과 대조군을 2대1로 무작위 배정했다. 

피험자들은 앞서 저메틸화제(hypomethylating agent, HMA) 또는 ‘레블리미드캡슐’(Revlimid 성분명 레날리도마이드 lenalidomide)를 사용해 치료를 진행한 전력이 없고 5번 염색체 일부 결손(deletion 5q, del 5q)이 없는 환자들이었다. 레블리미드는 del 5q이 있는 환자에게만 처방되는 약이다. 

3상 임상에서 이메텔스타트 치료군(118명)의 8주차 수혈 비의존을 달성한 환자 비율은 39.8%(47명)였다. 이에 비해 위약군(60명)은 15.0%(9명)였다. 이메텔스타트 투여군 중 치료반응을 보인 사람들의 수혈 비의존 지속기간 중앙값이 1년에 근접했다. 이로써 1차 평가지표를 충족했다.

24주차 수혈 비의존율은 이메텔스타트 치료군이 28.0%(33명), 위약군이 3.3%(2명)였다. 24주차 치료반응자의 수혈 비의존 지속기간 중앙값은 약 1.5년(80주)으로 집계됐다. 이를 통해 2차 평가지표도 만족했다.

또 고리철적혈모구(ring sideroblast, RS) 상태, 높은 및 매우 높은 수혈 부담(transfusion burden), 저위험 또는 중등도-1(Intermediate-1) IPSS (International Prognostic Scoring System) 기준 위험성을 포함한 골수형성이상증후군의 주요 하위 기준에 걸쳐 통계적으로 유의하고 임상적으로 유의미한 유효성이 확인됐다.

이메텔스타트 치료군은 시간이 지남에 따라 헤모글로빈 수치가 위약군 대비 유의하게 증가했다. 8주차에 TI를 달성한 환자의 헤모글로빈 증가치 중앙값은  3.6g/dL, 위약의 경우 0.8g/dL였다. 적혈구 수혈은 통계적, 임상적으로 유의미한 횟수 감소(평균치 기준)를 보였다. 

적혈구의 혈액학적 개선(hematologic improvement-erythroid, HI-E)에 대한 IWG 2018 기준을 적용하면 이메텔스타트 42.4% 대 위약 13.3%로 통계적으로 매우 유의한(p<0.001) HI-E 비율이 달성됐다. 원래 IMerge 임상시험 프로토콜은 2015년에 완성되었으며 당시 사용 중인 IWG 2006 HI-E 기준을 적용하면 이메텔스타트와 위약 간 차이는 통계적으로 유의하지 않다(p=0.112). 그러나 현재의 IWG 2018 HI-E 기준을 적용해 IWG 2006 기준에 명시된 8주 이후가 아닌 16주 이후의 치료반응으로 평가하면 약효의 지속성이 강조되고 기준을 충족한다.

이메텔스타트의 MDS 질병 교정(disease modification) 가능성을 뒷받침하는 임상적 및 분자생물학적 증거로는 이메텔스타트의 8주차 TI 치료 반응자의  TI 유지기간 중앙값 1년, 헤모글로빈 수치 중앙값 3.6g/dL 상승, SF3B1·TET2·DNMT3A·ASXL1 돌연변이 대립 유전자 발현 빈도(variant allele frequency)의 50% 이상감소를 꼽을 수 있다. 

IMerge 임상에서 관찰된 치료 관련 부작용(TEAE)은 이전 임상시험에서 알려진 안전성 프로필과 일치했으며 새로운 안전성 징후는 발견되지 않았다. 전체적인 치료 중단율은 이메텔스타트군과 위약군이 각각 77.1%, 76.3%로 대등소이했다. 효능 부족과 관련된 치료 중단율은 이메텔스타트(23.7%)에 비해 위약군(42.4%)에서 더 높았다. 이상반응에 의한 치료중단은 각각 16.1%, 0%였다.

이메텔스타트 투여군에서 가장 흔한 비혈액학적 TEAE(환자의 10% 이상에서 발생)는 무력증, 코로나19감염증(COVID-19), 말초부종, 두통, 설사, 알라닌아미노전이효소 증가 등이었다.

임상시험에서 보고된 3등급 간기능검사(LFT) 이상 부작용은 일시적이었고 2등급 이하로 가역적으로 완화됐다. Hy의 법칙(Hy’s Law:  약물 유발성 간손상을 연구한 Hy Zimmerman의 관찰 경험을 기반으로 한 학설) 또는 약물 유발 간 손상과 일치하는 간기능검사 이상 증가는 관찰되지 않았다.

가장 빈번한 혈액학적 TEAE는 3/4등급 혈소판감소증(61.9% 이메텔스타트 대 8.5% 위약) 및 호중구감소증(67.8% 이메텔스타트 대 3.4% 위약)이었다. 

혈구감소증(cytopenia: 적혈구 호중구 혈소판 등의 감소를 통칭)으로 인해 3등급 이상의 출혈 사건, 감염 및 열성 호중구감소증 등은 이메텔스타트와 위약군  간에 유사했다. 혈소판감소증 지속기간 중앙값(이메텔스타트 1.4주 대 위약 2.0주) 및 호중구감소증의 지속기간 중앙값(이메텔스타트 1.9주 대 위약 2.2주)은 이메텔스타트가 더 짧았다. 또  4주 이내에 실험실 평가에서 3/4등급 혈구감소증을 2등급 이하로 해소하는 혈소판감소증(이메텔스타트 86.3% 대 위약 44.4%)과 호중구감소증(이메텔스타트 81.0% 대 위약 50.0%) 비율은 모두 이메텔스타트 투여군이 높았다. 

제론코퍼레이션은 올해 안에 3상 IMerge 임상의 추가 데이터를 의학학술대회에서 발표할 예정이다. IMerge 임상의 긍정적인 결과와 이전 임상시험 데이터를 바탕으로 올해 중반기에 미국 식품의약국(FDA)에 신약승인신청서(NDA)를 제출할 계획이다. 올해 하반기에 유럽연합에 판매허가신청서(MAA)를 제출한다.

FDA는 이메텔스타트를 적혈구 조혈자극제 불응성 또는 저항성, 저위험 또는 중등도-1 위험 골수형성이상증후군으로 인한 수혈 의존성 빈혈이 있는 성인 환자 치료제로서 패스트트랙 심사 대상으로 지정했다. 제론의 NDA 순차 제출 요청도 받아들였다.

제론은 또 2상 임상에서 이미 입증된 재발성/불응성 골수섬유증 환자들의 위험성 감소 효과를 한층 돋보이게 하는 추가자료를 올해 안에 발표하고, 이들 환자를 대상으로 진행 중인 3상 ‘IMpactMF’의 중간분석 결과를 2024년에 내놓을 예정이다.

제론코퍼레이션社의 존 스칼렛(John A. Scarlett) 대표는 “수혈에 대한 부담을 감수하며 살고 있는 골수이형성증후군 환자들에게 위험성을 낮출 수 있음을 입증한 오늘은 아주 좋은 날”이라며 “3상 IMerge 임상 결과는 반향을 일으킬 정도로 긍정적인데다가 압도적인 지속적인 수혈 비 의존성을 나타내 이메텔스타트와 텔로머라제 억제가 환자들에게 유망한 치료제로 공급될 수 있을 것”이라고 말했다. 

제론코퍼레이션의 페이 펠러(Faye Feller) 최고의학책임자는 “3상 IMerge 임상에서 확보된 유의한 결과는 독보적인 작용기전을 나타내는 텔로머라제 저해제의 일종인 이메텔스타트가 골수이형성증후군 환자들의 위험성을 낮추는 계열 최초 치료제로서 잠재력을 갖는다는 믿음을 준다”며 “수혈 비 의존성 지속기간을 포함해 임상시험에서 관찰된 유의미한 결과를 보면 헤모글로빈 수치의 증가, 수혈 횟수 감소, 변이로 인한 부담 완화 등을 나타내는 이메텔스타트가 골수이형성증후군의 진행과정을 변화시킬 수 있을 것임을 시사한다”고 설명했다. 

IMerga 임상을 주도한 독일 라이프치히대 부속병원의 우베 플라츠베커(Uwe Platzbecker) 박사는 “현재까지 골수이형성증후군 환자들의 위험성을 낮춰줄 치료대안 선택의 폭이 제한적이어서 폭넓고 지속적인 수혈 비 의존성 효과가 제시된 시험결과가 고무적”이라며 “만약 이메텔스타트가 승인된다면 치료 관행에 변화를 가져올 것”이라고 말했다. 또 안전성 결과와 관련, “혈구감소증 부작용은 관리가능하고 역전시킬 수 있는 수준으로서 이에 익숙한 혈액종양내과 의사 입장에서 임상적 효과에 미치는 영향은 제한적이고, 위약과 유사한 수준일 것”이라고 평가했다. 이어 한 달에 한번 외래에서 정맥주사하는 이메텔스타트의 투여법은 편리하며 가까운 미래에 골수이형성증후군의 리스크를 낮춰주는 새로운 치료법이 될 것으로 낙관한다고 언급했다.