전 세계 인구의 10%가 만성신장질환(chronic kidney disease, CKD)을 앓고 있지만, 타인들은 그들이 환자인 것도 모르고 지낸다. 만성신장질환이라고 정확히 명시된 적응증을 가진 약들도 드물다. 대개는 안지오텐신 전환효소 억제제(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI) 또는 안지오텐신수용체차단제(angiotensin receptor I blocker, ARB) 계열의 고혈압약, 스테로이드, 오프라벨 치료제를 만성신장질환 치료제로 여기고 버티는 실정이다. 

미국에서만 CKD 치료에 연간 1200억달러 이상을 지출하며, 그 중 대부분은 투석, 이식, 신장기능이 떨어진 후의 지지치료에 사용되고 있다. 

신장질환의 진행을 막는 치료제는 거의 없다. 하지만 연구자들이 신장질환에 대한 이해와 통찰력을 얻음에 따라 다소 희망적인 변화가 엿보이고 있다.

내년에 미국 식품의약국(FDA)에 신약승인신청(NDA)가 접수돼 2024년 중 승인 여부가 결정될 약물을 중심으로 내년 초에 허가가 날 신장 관련 질환 치료제에 대해 알아본다. 

치눅테라퓨틱스의 ‘아트라센탄’

미국 워싱턴주 시애틀에 본사를 둔 치눅테라퓨틱스(Chinook Therapeutics)는 엔도텔린A형(endothelin A, ETA) 수용체의 선택적 길항제인 아트라센탄(atrasentan)으로 면역글로블린A신병증(immunoglobulin A nephropathy, IgAN)에서 ‘Align’ 3상 연구, 단백뇨성 사구체질환(proteinuric glomerular diseases)에서 ‘Affinity’ 2상 연구를 진행 중이다. IgAN 3상은 내년에 예비결과가 나올 것으로 기대하고 있다.

애브비로부터 도입한 이 소분자물질은 신장의 염증 및 섬유화 촉진과 관련된 단백질인 엔도텔린A 수용체을 차단하도록 설계됐다. 엔도텔린A(ETA) 수용체 길항제로서 엔도텔린(ET-1)과 그 수용체의 결합을 방지해 메산지움 세포(mesangial cell) 활성화(증식), 사구체 내압, 사구체 투과성, 단백뇨 등을 억제한다. 

Align 3상의 대리지표(surrogate endpoint)는 단백뇨다. 이 회사의 CEO인 에릭 도브마이어(Eric Dobmeier)는 “단백뇨 지표는 IgA신증에 대한 가장 강력한 바이오마커이며 FDA의 빠른 승인을 위한 대리지표 역할을 할 수 있다”며 “혈압을 낮추는 약물 외에 단백뇨를 20~30% 줄일 수 있는 약이 나온다면 임상적으로 의미가 있다”고 말했다. 2022년 11월 18일 개최된 미국신장학회(ASN)에서 치눅테라퓨틱스는 아트라센탄이 단백뇨를 50~60% 낮춰 신장기능을 장기간 보전할 수 있다고 보고했다. 

이 회사가 개발 중인 또 다른 화합물인 BION-1301도 2상을 진행 중이다. 이 신약후보는 질병 진행 초기 단계에서 갈락토스 결핍 IgA 분자(galactose-deficient IgA molecule)를 보일 때 IgAN 진행에 제동을 거는 기전을 갖고 있다. 

도브마이어는 “갈락토스 결핍 IgA 분자는 비정상적이므로 환자의 면역체계는 이와 결합하는 IgG 항체를 생성하고, 면역복합체를 형성하는 방향으로 반응한다”며 “BION-1301을 사용하면 성숙한 형질세포(mature plasma cell)를 고갈시키면서 이러한 비정상적인 IgA 분자가 처음부터 형성되는 것을 방지할 수 있다”고 설명했다. 잠재적으로 질병 교정 메커니즘을 갖는 약물로 최대 70%의 단백뇨 감소가 관찰되고 있다고 덧붙였다. 

그는 “그러나 아직은 소수의 환자를 대상으로 한 단일군 임상시험”이라며 “BION-1301과 아트라센탄이 매우 보완적인 접근법이라고 생각한다”며 “궁극적으로 이들 약물을 병용요법으로 개발하고 싶지만, 현재는 각각 개별 약물로 임상시험 중”이라고 말했다. 

도브마이어는 “신장 족세포(podocytes, 신장 기저세포) RNA 시퀀싱을 통해 세포의 유전적 유형을 살펴본 다음 특정 세포 유형에서 신장질환의 진행을 멈추거나 늦추는 방법을 모색 중”이라며 경우에 따라서는 약물 처방에 적합한 환자를 유전자검사로 선별할 수 있음을 시사했다. 

트래비어테라퓨틱스 ‘스파센탄’

아트라센탄보다 진화된 기전의 치료제가 미국 캘리포니아주 샌디에이고의 트래비어테라퓨틱스(Travere Therapeutics)의 IgAN 신약후보물질 스파센탄(sparsentan)이다. 

스파센탄은 엔도텔린 안지오텐신 수용체 길항제(Dual Endothelin Angiotensin Receptor Antagonist, DEARA)로서 엔도텔린A 수용체(ET AR)와 안지오텐신II 아형1 수용체(AT 1R)를 이중 선택적으로 표적한다. 만약 승인된다면 FDA 사상 최초의 비(非) 면역억제제 계열 IgAN 치료제가 된다. 

스파센탄은 2022년 5월 16일, FDA ‘우선심사’ 대상으로 지정됐다. 이에 따라 2022년 11월 17일까지 승인 여부가 결정날 예정이었으나 2023년 2월 17일로 심사기한이 3개월 연장됐다. FDA는 다른 IgAN 신약과 마찬가지로 간에 대한 위험평가모니터링전략(Risk Evaluation Monitoring Strategy, REMS) 자료를 살펴봐야 한다면 승인 결정을 미뤘다.

전임상시험 데이터에 따르면 희귀 만성 신장질환에서 엔도텔린A형 및 안지오텐신II의 1형(아형) 경로를 모두 차단하면 단백뇨가 감소하고 신장 족세포가 보호되며 사구체경화증 및 메산지움세포(mesangial cell) 증식이 방지된다. 

스파센탄은  IgAN 관련 임상 가운데 최대 규모인 3상 ‘PROTECT’ 임상시험에서 단백뇨 감소 효과를 입증했다. 총 404명의 지속성 단백뇨 환자들을 대상으로 유효성을 평가한 결과 스파센탄은 대조약으로 사용된 ‘아프로벨정’(APROVEL, 성분명 이르베사르탄, irbesartan)에 비해 사전에 규정된 임시 1차 유효성 평가지료를 충족했다. 치료 36주차에 스파센탄 투여군은 착수시점과 비교했을 때 단백뇨가 평균 49.8% 감소해 이르베사르탄 대조군의 15.1%를 압도했다. 안전성과 내약성도 양호했다. 

스파센탄은 IgAN 및 국소분절사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS) 치료제로 미국과 유럽에서 희귀의약품으로 지정받았다. 현재 FSGS 치료를 위한 3상 DUPLEX 임상도 진행 중이다. 

릴리 및 베링거인겔하임의 ‘자디앙정’

베링거인겔하임 및 릴리의 동일 계열 당뇨병 치료제인 ‘자디앙정’(Jardiance 성분명 엠파글리플로진 Empagliflozin)은 2022년 11월 4일, 신장질환 진행 또는 심혈관계 사망의 상대적 위험을 위약 대비 28% 감소시켰고, 모든 원인으로 인한 입원치료의 가능성을 14% 감소시켰다는 3상 EMPA-KIDNEY 연구결과를 내놓았다. 이 임상에서 1차 평가지표를 충족함으로써 2023년에 FDA 승인이 나올 것으로 기대된다. 만약 이 적응증을 획득한다면 자디앙은 모든 원인으로 인한 CKD 환자의 입원치료 가능성(위험)을 감소시킨 최초의 SGLT2 억제제가 될 전망이다. 

EMPA-KIDNEY 임상시험에는 6609명의 CKD 환자가 참가했으며 상당수가 심혈관질환, 다른 신장질환, 대사이상질환, 당뇨병 등을 앓고 있었다. SGLT2 억제제 전용 임상시험 중 역대 최대 규모이자, 가장 질병의 종류가 광범위하다. 

기존 SGLT2 억제제 관련 임상시험은 당뇨병이 있거나 소변 내 단백질 수치가 높은 사람 등 CKD를 앓고 있는 특정 그룹에 초점을 맞춘 반면 EMPA-KIDNEY 임상은 당뇨병이 없는 사람도 포함됐고, 신장기능 지표인 추정 사구체여과율(eGFR)과 요중 알부민/크레아티닌 비율(albumin to creatinine ratio, ACR)이 CKD 기준에 해당하는 다양한 기저 원인을 가진 환자들이 중심이 됐다. 

이 임상시험은 명확하고 긍정적인 효능이 입증됨에 따라 올해 3월 중간 분석결과를 바탕으로 독립 데이터 모니터링 위원회(Independent Data Monitoring Committee)의 권고에 따라 조기 중단됐다. 

베링거인겔하임의 인체의약품 책임자이자 이사회 멤버인 카린 브루이용(Carinne Brouillon)은 “이 임상데이터는 심혈관, 신장, 대사 질환을 앓고 있는 70만명 이상의 성인을 포함하는 자사의 임상 프로그램에 또하나의 증거를 추가하는 것”이라며  “EMPA-KIDNEY는 이렇게 상호 연결된 질병 조건을 관리할 수 있는 방식을 변화시키는 엠파글리플로진의 잠재적 역할을 강화해준다”고 말했다.  

자디앙의 경쟁약인 아스트라제네카의 SGLT-2(sodium·glucose co-transporter 2, 나트륨·포도당 공동수송체-2) 억제제 계열 2형 당뇨병 치료제인 ‘포시가정’(Farxiga, 성분명 다파글리플로진, dapagliflozin)은 2021년 4월 30일, 당뇨병 발병 여부와 상관 없이 심부전으로 인한 사망 및 입원 위험성이 높은 만성 신장병 환자들을 대상으로 신장 사구체 여과기능의 감퇴, 말기 신부전, 심인성 사망 및 입원 위험성 등을 감소시키는 용도로 쓸 수 있도록 FDA 승인을 얻었다. 

프로키드니의 자가유래 신장세포치료제 ‘REACT’

미국 노스캐롤라이나주 윈스턴-살렘(Winston-Salem)의 프로키드니(ProKidney)는 자가유래 신장세포치료제인 ‘REACT’(renal autologous cell therapy)로 미국에서 CKD 및 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 3상 임상시험 환자를 모집 중이고, 2건의 2상 임상시험(환자 등록 완료)을 진행 중이다. REACT는 환자맞춤형 세포치료제로서 손상된 신장 조직을 복구하고 희망적으로 신장 기능을 회복하는 것을 목표로 한다. 

REACT는 환자에게서 채취한 선별된 건강한 신장세포로 구성된다. 이를 증식한 다음 젤라틴 기반 하이드로겔로 제형화하거나, 손상된 신장에 재주입되기 전에 동결 보존한다. 

임상시험에서 REACT는 eGFR을 안정화하거나 eGFR 감소 속도를 완화하는 것으로 나타났다. 전임상 연구에서는 신장을 통해 이동해 신장 기능을 개선할 수 있음을 시사했다. 

2022년 11월에 열린 미국신장학회(ASN) 연례회의에서 제시된 데이터는 선별된 신장세포가 자가조직화되어(self-organized) 신장 마커를 발현하는 오가노이드를 형성함을 보여줬다. 하이드로겔이 첨가될 때, 이 오가노이드는 미소세관(tubule) 및 새로운 신원(neo-nephron)으로 자가조직화됐다. 

자가조직화된 세포 소기관은 신장에 도입됐을 때 신장 실질l(parenchyma)에 통합됐고, 최소 4개월 유지했다. 또 세포 소기관들은 사구체 모세관 루프를 형성했다. 연구자들은 REACT가 신장세포의 생존과 여과기능을 모두 개선했다고 결론지었다.

이 회사의 CEO인 팀 버트람(Tim Bertram) 박사는 “REACT는 신부전 위험이 높은 말기 CKD 환자의 신장 기능을 실제로 증가시키는 최초의 치료제가 될 수 있다”며 “효능은 질병의 안정에서 기능의 향상으로 이어지고 있다”고 말했다. 2상 임상시험에서 REACT는 eGFR 기저치(정상치는 90~120)가 32~33ml/min인 환자의 경우 평균 4~5ml/min가량 개선했다고 그는 소개했다. 버트람은 “REACT가 투석의 문 앞에 서 있는(투석 시작을 막는) 근본적인 치료 플랫폼”이라며 “단일 작용 메커니즘에 초점을 맞춘 미래약물의 보완제 또는 다른 치료법과 함께 사용할 수 있는 잠재적인 보완제가 될 것”이라고 강조했다.  

REACT는 FDA로부터 재생의학 첨단치료제(Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT)로 지정받았다. 3상 프로그램은 FDA와 EMA의 승인을 받았다. 2025년에 3상 데이터가 도출될 것으로 예상된다. 

오메로스의 ‘나르소플리맙’

미국 동부 워싱턴주 시애틀 소재 오메로스(Omeros Corporation, 나스닥 OMER)는 MASP-2(mannan-binding lectin-associated serine protease-2)를 억제하는 인간 단일클론항체인 나르소플리맙(narsoplimab, 개발코드명 OMS721)의 IgAN 2상 결과를 2021년 11월 5일에 발표했다. 

이 시험에서 나르소플리밥을 투여한 치료는 전례 없는 단백뇨 중앙값 64.4% 감소를 이끌어냈다. 최장 35개월의 장기 추적관찰 결과 추정 사구체여과율 (eGFR)의 감소 속도가 현저하게 느려졌음을 보여줬다. 요컨대 단백뇨의 64.4% 감소는 표준치료에 비해 신장투석으로 진행하는 기간을 41.6년 지연시킬 것으로 예측됐다. 

다른 회사들이 eGFR에 대해 최대 1년간의 추적 관찰 데이터를 보고한 반면, IgA신증에서 이처럼 장기적으로 eGFR이 안정화될 수 있다고 보고한 것은 오메로스가 처음이다. 나르소플리맙은 3상 ARTEMIS-IGAN 임상을 진행 중이다.

2상 결과에 대해 영국 라이세스터(Leicester) 의대 신장내과 교수인 조나단 바랫(Jonathan Barratt)은 “장기적인 데이터는 IgAN 환자의 향후 관리에서 렉틴(lectin) 경로 억제가 핵심적인 역할을 한다는 것을 깊게 지원하며, 진행 중인 ARTEMIS-IGAN 3상 임상시험의 결과를 매우 기대하게 한다”고 말했다. 이어 “이번 데이터에서 가장 놀라운 점은 10년 이상 IgAN을 앓고 있는 진행성 신부전 및 중증 단백뇨 환자에서 볼 수 있었던 치료 반응이 초기에 덜 진행된 질병을 앓고 있는 환자와 유사하다는 것”이라며 “이는 신원(腎元, nephron: 신소체, 세뇨관, 집합관으로 이뤄진 신세포의 기본단위)의 일부 부분(segment)에서 렉틴 경로 활성화를 억제하는 나르소플리맙의 효능을 방증하는 것이라고 생각한다”고 덧붙였다.

바랫 교수는 “이는 초기 IgAN에서는 사구체 보체 활성화가 질병 악화에 우세한 역할을 하는 반면 보다 진행된  IgAN에서는 콜렉틴-11(collectin-11)을 통해 매개되는 세뇨관 간질성 구획(tubulointerstitial compartment)에서의 렉틴 경로 활성화가 질병 진행에 중요하다는 의미”라며 “나르소플리맙은 IgAN뿐만 아니라 모든 단백뇨 신장질환의 치료에 영향을 미치는 병리학적 경로를 모두 표적화하는 데 효과적일 것으로 보인다”고 추정했다. 

베타테라퓨틱스의 ‘아타시셉트’ 

미국 캘리포니아주 브리즈번(Brisbane) 소재 베라테라퓨틱스(Vera Therapeutics)는 BLyS(B lymphocyte stimulator) 및 APRIL(a proliferation-inducing ligand) 등 두 개의 표적을 차단하는 융합단백질인 아타시셉트(atacicept)로 2b상 평가를 진행 중이다. 

2022년 11월 19일 미국신장학회(ASN) 2022년도 연례학술대회에서 발표된, 조나단 바랫 교수 주도의 2a상 ‘JANUS’ 임상시험 결과 아타시셉트는 IgAN 환자의 면역복합체 수준뿐만 아니라 순환계(혈중) Gd-IgA1 및 항-GdIgA1(anti-GdlgA1)을 모두 감소시킬 수 있음을 보여줬다.  

IgAN은 염증성 병리 진행과정에서 다중 표적(hit) 기전을 가진 자가면역질환이다. 혈중 Gd-IgA1은 첫 번째 표적으로 IgAN 병인에서 핵심적인 역할을 하며 질병 진행과정에서 상승하는 것으로 알려져 있다. 두 번째 표적인 항-Gd IgA1는 Gd-IgA1에 대한 항체로서 점차 발달한다. 세 번째 표적은  IgA 및 IgG 면역복합체 형성이다. 순환하는 IgA 및 IgG 면역복합체는 신장에 축적돼 네 번째 표적인 표적손상(hit injury)을 일으킬 수 있다.

무작위, 위약대조 방식의 2a상 임상에서 연구자들은 아타시셉트가 순환계 Gd-IgA1과 항-Gd-IgA1을 모두 감소시키는 최초의 치료제임을 발견했다. 아타시셉트 25mg 또는 75mg을 주 1회 피하주사하고 기저선(치료시작), 4주, 12주, 24주, 48주, 72주차에 ELISA 검사로 혈중 IgA-IgG 면역복합체 수치를 측정했더니 용량의존적으로 72주 동안 지속적으로 감소했다. 24주차에 모든 피험자는 혈청 Gd-IgA1 수준이 기저선의 최저 사분위수로 감소했다. 이는 신장 생존 결과(renal survival outcome)에 가장 유리한 지표로 해석된다. 

연구자들은 또한 시간이 지남에 따라 아타시셉트 25mg 및 75mg 투여군 모두에서 혈청 항-Gd-IgA1 수치가 감소하는 것을 확인했다. 마찬가지로 두 투여군 모두 시간 경과에 따라 혈청 IgA-IgG 면역복합체 수치가 감소했다. 

24주차 IgA-IgG 면역복합체 수치는 아타시셉트 25mg 투여군에서 기저선 대비 17% 감소, 75mg 투여군에서 21% 감소, 위약에서 3% 감소를 보였다. 72주차에는 각각 29% 감소, 26% 감소, 위약 13% 감소가 관찰됐다. 

전반적으로 아타시셉트는 IgAN 환자에서 혈청 Gd-IgA1, 항-Gd-IgA1, 면역복합체 수준의 감소를 보여주는 최초의 치료제라는 게 연구자들의 결론이다. 다중 표적(hit) 가설의 처음 세 가지 히트를 모두 완화하는 아타시셉트의 능력은 질병을 교정할 수 있는 잠재력을 보여준다고 덧붙였다. 

현재 IgAN 분야에서 아타시셉트를 150mg까지 평가하는 2b상 ‘ORIGIN’ 임상시험이 진행 중으로 2023년 1분기에 결과가 나올 예정이다. 긍정적인 결과가 나올 경우 2023년 안에 3상에 들어갈 계획이다. 2b상이 성공하면 다중 표적의 감소가 신장기능 개선을 이끌 수 있음을 확정하는 데 큰 도움이 될 전망이다.