아데노 관련 바이러스(adeno-associated viral, AAV) 벡터는 유전자를 세포 안에 전달하기 위해 사용된 여러 바이러스 벡터 중 가장 안전하고 효과적인 매개체로 평가받고 있다. 단회 주사로 장기간 유전자 및 단백질 발현을 유지할 수 있다. AAV 벡터는 다양한 인류의 질병을 치료하기 위한 유전자를 전달하는 데 선도적인 역할을 해왔다.  

임상적으로 바람직한 AAV 캡시드(capsid) 개발, 게놈(유전자 서열) 설계 최적화, 혁신적인 생명공학 활용 등 최근 발전은 유전자 치료제 분야의 성장에 광범위하게 기여했다. 캡시드는 적합한 세포에 전달될 때까지 유전자 치료제를 보호하는 외부 코팅을 말한다. 생물의 종마다 다른 세포 특이적 또는 조직 특이적 형질도입(transduction) 속성 및 향상된 친화성(tropisms)을 갖추는 게 관건이다. 신흥 유전자 치료제에 활용된 10가지 AAV 벡터 사례를 알아본다.

젠사이트바이오로직스의 ‘루메보크’(GS010) 

프랑스 파리의 젠사이트바이오로직스(Gensight Biologics)가 개발 중인 ‘루메보크’(LUMEVOQ 성분명 lenadogene nolparvovec, 개발코드명 GS010)는 파리의 시각연구소(Institut de la Vision)가 수용한 연구에서 개발한 ‘미토콘드리아 표적화 서열(MTS)’ 독점 기술 플랫폼을 활용해 창출된 레버유전성시신경병증(Leber Hereditary Optic Neuropathy, LHON, 레버유전성시신경위축) 치료제다. 

이 플랫폼은 AAV 벡터를 사용해 미토콘드리아 내부의 결함을 구체적으로 해결할 수 있다. 관련 유전자는 누락되거나 결함이 있는 미토콘드리아 기능을 복원하기 위해 세포 내 미토콘드리아로 전달돼 발현되고 기능성 단백질을 생산한다. 루메보크란 명칭은 2018년 10월 유럽 의약품청(EMA)으로 승인받았다. 

그러나 2015년 9월 10일 미국 식품의약국(FDA)으로부터 3상 진입을 승인받았음에도 아직 미허가 상태다. EMA로부터는 제조공정에 대한 심사 대응 답변 및 실사가 늦어져 올해 10월 승인신청서를 재제출했으며 이르면 내년 3분기에 EMA 산하 의약품사용자문위원회(CHMP)로부터 승인 여부를 통보받게 된다. 

바이오마린파마슈티컬스의 ‘록타비안’ 

미국 캘리포니아주 샌라파엘의 바이오마린파마슈티컬(BioMarin Pharmaceutical 나스닥 BMRN)의 신약후보물질인 ‘록타비안’(Roctavian, 성분명 발록토코젠 록사파보벡 Valoctocogene Roxaparvovec, 옛 상품명 발록스 Valrox)은 중증 혈우병 A 치료제로 심사를 받고 있는 AAV5 유전자 치료제다. 

바이오마린은 2021년 6월, EMA)에 마케팅 승인 신청서(MAA)를 다시 제출해 올해 8월 24일 유럽연합에서 조건부 승인을 받았다. 미국에서는 FDA가 2020년 8월에 록타비안의 위험성 대비 유익성을 평가하기 위해 3상 GENEr8-1 연구의 모든 연구 참가자에 대한 2년간의 안전성 및 유효성 추적결과 데이터를 요구, 2022년 10월 12일에 관련 데이터를 포함한 다양한 보완자료를 첨부해 생물학적제제승인신청서(Biologics License Application, BLA)를 재제출했다. 6개월 검토가 끝나는 내년 3월말까지 FDA 승인 여부가 나올 것으로 예상된다.

울트라제닉스파마슈티컬의 ‘DTX401’

미국 캘리포니아주 노바토(Novato)에 소재한 울트라제닉스파마슈티컬(Ultragenyx Pharmaceutical, 나스닥 RARE)의 ‘DTX401’은 네이티브 프로모터의 통제를 받는 G6Pase-α의 안정적인 발현과 활성을 전달하도록 설계된 연구용 AAV8 유전자 치료제다.  

DTX401은 단회 정맥주사로 투여되며 전임상 연구에서 G6Pase-α가 활성화되면 글리코겐축적질환1형(Glycogen storage disease type I) 진행의 잘 알려진 바이오마커인 간내 글리코겐 수치를 감소시키는 것으로 나타났다. 1/2상 임상 연구에서 9명의 환자 모두 기준치에 비해 옥수수 전분(cornstarch)의 필요성이 크게 감소하고 포도당 조절 및 기타 대사 매개변수가 개선되는 임상 반응을 보였습니다. 이 약물은 현재 3상을 진행 중이다. 

메이라GTx의 ‘AAV5-RPGR’ 

미국 뉴욕의 메이라GTx(MeiraGTx, 나스닥 MGTX)의 AAV-RPGR은 RPGR 유전자(RPGR ORF15)의 안 특이적 질병 유발 변이에 의해 유발되는 X연관색소성망막염(X-linked retinitis pigmentosa, XLRP)을 겨냥한 연구 단계의 유전자 치료제다. AAV-RPGR은 시각 기능을 개선하고 보존하기 위해 망막하 공간에 RPGR 유전자의 기능적 사본을 전달하도록 설계돼 있다. 메이라의 개발 파트너인 얀센은 현재 RPGR ORF15에서 질병 유발 변이가 있는 XLRP 환자를 대상으로 AAV-RPGR의 3상 임상시험을 수행 중이다.

바이오젠의 ‘Timrepigene emparvovec’ 

미국 바이오젠의 ‘팀레피진 엠파보벡’(Timrepigene emparvovec, 개발코드명 BIIB 111/AAV REP1)은 망막하 주사로 투여되는 AAV2 벡터로, 기능성 CHM 유전자와 REP-1 단백질을 발현시켜 맥락의 막 소통(membrane trafficking)을 복원해 시력 저하를 늦추거나 멈추거나, 잠재적으로 역전시키는 것을 목표로 한다.

1/2상 임상연구 데이터는 치료받지 않은 환자 자연적인 맥락막 사멸에 비해 timrepigene emparvovec으로 치료받은 환자의 시력 감소 속도가 더 느린 것으로 나타났다. 또 timrepigene emparvovec으로 치료받은 일부 환자에서 시력이 개선됐고, 환자가 수용할 만한 내약성과 안전성 프로필이 입증됐다. 현재 timrepigene emparvovec의 단회 망막하 주사제의 안전성과 유효성을 검증하는 3상 STAR 임상연구가 진행 중이다.

한편 바이오젠이 2019년에 나이트스타테라퓨틱스(Nightstar Therapeutics)를 약 8억달러에 인수하면서 timrepigene emparvovec과 함께 획득한 코토레티진 토리파보벡(cotoretigene toliparvovec, BIIB112)은 RPGR(retinitis pigmentosa GTPase regulator) 유전자 변이로 인한 X-연관 망막색소변성증(KLRP) 환자에게 전장(full-length) 기능성 RPGR 단백질을 제공하도록 설계됐다. 망막 주사로 투여하는 아데노관련바이러스8(AAV8) 벡터 기반의 유전자 치료제로서 병든 유전자를 대체함으로써 RPGR 단백질 수치를 증가시켜 광수용체의 추가적인 퇴행을 지연, 중단하거나 예방할 가능성을 보고 개발 중이다. 하지만 2021년 5월 14일 3상 임상시험에 실패했다는 보도가 나왔다. 

호주 CSL베링, ‘헴제닉스’( AMT061/CSL222 )

호주 기반의 CSL베링(CSL Behring)이 개발해 온 성인 B형 혈우병 유전자 치료제인 ‘헴제닉스’(Hemgenix: 에트라나코진 데자파보벡, etranacogene dezaparvovec, 코드명 CSL222 또는 AMT-061)이 2022년 11월 22일(현지시각) FDA 승인을 받았다. 같은 해 12월 16일에는 유럽연합에서 승인을 권고하는 결정이 내려졌다. 

헴제닉스(당시 AMT061)는 CSL베링이 원개발사인 벨기에 유니큐어(UniQure)로부터 2020년 6월, 선불 계약금 4억5000만달러에 최대 16억달러의 마일스톤을 얹혀주는 조건으로 인수했다. 이 거래는 2021년 5월 완료됐다. 

AMT-061은 변형되고 무해한 아데노 관련 바이러스 5(AAV5)를 사용해 혈액응고인자9인자(FIX)의 고기능 복제본 유전자인 일명 ‘FIX-Padua’를 환자의 세포에 정맥주사하는 단회용 유전자 치료제다.  FIX-Padua는 표준 F9 유전자(혈액응고 9인자)보다 8배에 달하는 9인자 혈액응고 활성을 보이는 것으로 나타났다.

리젠엑스바이오의 ‘RGX-314’ 

미국 메릴랜드주 록빌에 소재한 유전자 치료제 개발 전문 생명공학기업 리젠엑스바이오(Regenxbio)는 리젠RGX-314는 습성 노인성황반변성(wet age-related macular degeneration, wet AMD), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy, DR) 단회 유전자 치료제 ‘RGX-314’를 공동으로 개발‧발매하기 위해 2021년 9월 13일 애브비와 제휴했다. 선불계약금 3억7000만달러, 추가 마일스톤 최대 13억8000만달러를 받는 조건이었다.

RGX-314는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 억제하도록 설계된 항체 단편을 암호화(인코딩)하는 NAV AAV8 벡터로 구성돼 있다. 망막 내 비정상 새 혈관이 자라게 하고 망막의 체액 축적에 기여하는 VEGF 경로를 억제하는 것으로 여겨진다. 

리젠엑스바이오는 표준화된 망막하 약물전달체계를 이용하는 방법 외에 맥락막위 공간으로의 약물을 전달하는 2가지 투여 경로에 대해 연구 중이다. 맥락막위 공간에 유전자 치료제를 전달하기 위해 를 제공하기 위해 클리어사이드바이오메디컬(Clearside Biomedical)로부터 SCS Microinjector® 독점기술을 도입해 임상 중이다. 

리젠엑스바이오는 망막 하 약물전달방법을 이용해 습성 노화 관련 황반변성 환자들에게서 나타내는 효과를 평가하기 위한 1건의 3상 임상시험을 진행 중이다. 이와 함께 습성 노화 관련 황반변성 및 당뇨병성 망막병증 환자들을 대상으로 진료실 내 맥락막 위 공간(suprachoroidal) 약물전달방법을 이용한 2건의 2상 임상도 병행하고 있다. 

스파크테라퓨틱스 ‘SPK-8011’ 

미국 펜실베이니아주 필라델피아의 스파크테라퓨틱스가 개발한 혈우병A 유전자치료제 ‘SPK-8011’은 ‘AAV-LK03 캡시드’(일명 Spark200)를 활용한 새로운 생명공학 설계의 AAV 벡터다. 간(肝) 특이적 프로모터의 제어 하에 코돈 최적화codon-optimized)된 인간 혈액응고인자 8인자 유전자를 포함하고 있다. FDA는 희귀의약품 및 혁신치료제로, EMA는 희귀의약품으로 지정했다.

로슈는 2019년 2월 48억달러에 스파크테라퓨틱스를 사들였다. 로슈는 이미 혈우병A 치료제인 ‘헴리브라’(Hemlibra 성분명 에미시주맙, emicizumab-kxwh)를 갖고 있어 경쟁저해(독과점) 심사를 거친 끝에 그 해 12월초에야 미국 연방거래위원회(Federal Trade Commission, FTC)로부터 인수합병을 인가받았다. 현재 1/2상을 진행 중이며 순항하고 있다.

중국 뉴로프스 ‘NFS-01’ 

중국 우한과 미국 캘리포니아주 샌디에이고에 근거를 둔 뉴로프스(Neurophth, 紐福斯)는 사이토메갈로바이러스 프로모터(promoter) 및 인핸서(enhancer)의 제어 하에 코돈 최적화된 NADH-데하이드로저나제 서브유닛 4(NADH-dehydrogenase subunit 4, ND4) 유전자를 포함하는 새로운 재조합 아데노 관련 바이러스 혈청형 2 벡터(rAAV2)인 연구용 NR082를 활용하는 ‘NFS-01’를 개발 중이다. 현재 ND4 돌연변이와 관련된 레버유전성시신경병증(LHON)의 치료제로 2/3상을 진행 중이다.

이 회사는 같은 표적과 적응증을 노리는 신규 버전인 NFS-02도 개발 중이다. 2022년 12월 19일 FDA로부터 1/2상 임상연구 개시를 승인받았다. NFS-02는 2021년 1월 희귀의약품으로 FDA 승인을 얻었다.

LHON은 주로 젊은 성인 남성에서 약 3만1000명 내지 5만4000명 중 1명꼴로 유병률을 보이는 모계 유전 양측 실명 시신경 위축질환이다. 모든 LHON의 약 90% 이상이 3개의 미토콘드리아 DNA 점 돌연변이에 의해 유발된다.  ND1의 G3460A,  ND4의 G11778A,  ND6의 T14484C 지점에서 돌연변이가 일어난다. 

특히 ND4의 G11778A 변이는 아르기닌이 히스티딘으로 잘못 대체되고 NADH 탈수소효소의 활성을 50-80% 감소시키는 전 세계적으로 가장 흔한 돌연변이다. 이러한 돌연변이는 미토콘드리아 호흡 사슬의 복합체 I 서브유닛에 영향을 미쳐 미토콘드리아 기능을 손상시키고 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)의 생성을 증가시킨다. 이로 인해 망막신경절세포(retinal ganglion cells, RGC)는 미토콘드리아 기능 장애에 선택적으로 취약해 세포 사멸, 시신경 변성, 시신경 위축을 초래하는 것으로 보인다. 따라서 LHON의 병리생리학은 RGC 및 그 축삭의 선택적 손실을 특징으로 하며, 이는 양측 시력손실로 빠른 진행으로 이어진다. 현재 LHON에 대해 승인된 효과적인 치료법은 없으며 기존 치료법은 제한적이다. 

자이로스코프테라퓨틱스의 ‘GT005’

영국 런던의 안과질환 유전자치료제 전문 제약기업 자이로스코프테라퓨틱스(Gyroscope Therapeutics)의 ‘GT005’는 망막 아래에 전달되는 노인성황반변성(AMD)의 2차 합병증인 지도모양위축(geographic atrophy, GA)을 겨냥하는 AAV2 벡터 기반 단회성 연구용 유전자치료제다.

GT005는 면역계를 구성하는 보체계의 과활성을 조절(억제)하는 CFI 단백질의 생성량을 증가시키는 기전으로 작용하게 된다.  보체 과활성화는 AMD의 진행과 밀접한 관련이 있다. CFI 생산을 늘리면 보체계의 과활성을 완화하고 염증을 감소시켜 시력을 보호할 수 있다고 믿어진다. 자이로스코프는 2상 임상시험에서 GT005를 평가하고 있다.

노바티스는 2021년 12월 22일 자이로스코프테라퓨틱스의 지분 100%를 최대 15억달러에 인수한다고 22일(현지시각) 발표했다. 선불 계약금으로 8억달러, 추가 마일스톤으로 최대 7억달러를 지급키로 했다.  

유전자치료제 분야에서 AAV 벡터에 대한 치료법을 개발하고 있는 70개 이상의 주요 회사는 이들 업체 외에 다음과 같다.

PTC therapeutics, Pfizer, Sarepta therapeutics, LYSOGENE, Nanoscope Therapeutics, Homology medicines, Passage Bio, Freeline therapeutics, Astellas Pharma, Astellas Gene Therapies, Aspa therapeutics, Adrenas Therapeutics, ESTEVE, Sio Gene Therapies, Amicus therapeutics, 4D Molecular therapeutics, Taysha Gene Therapies, Atsena Therapeutics, Abeona Therapeutics, Asklepios BioPharmaceutical, Forge Biologics, Sangamo therapeuics, Bayer, Logic Biotherapeutics, Solid Biosciences, Applied Genetic Technologies, Eli lilly, Lexeo Therapeutics, Alcyone Lifesciences, Audentes therapeutics, Vivet Therapeutics, Takeda, Homology Medicines, Adverum Biotechnologies, Libella Gene Therapeutics, Rocket Pharmaceuticals, Brain Neurotherapy Bio, Ocugen, Neurogene, 

Jaguar Gene Therapy, Axovia Therapeutics, Coave therapeutics,  Arctos medical(노바티스), Vedere Bio(노바티스), StrideBio, Sirion therapeutics(사노피), Capsida Biotherapeutics, Kriya therapeutics, Poseida Therapeutics, BridgeBio Pharma, DiNAQOR(바이오마린), ViGeneron, AskBio(원개발사)/Selecta Biosciences(라이선스 도입사), Prevail therapeutics, Intas Pharmaceuticals, Tenaya Therapeutics, Scout Bio therapeutics, Oyster Point pharmaceuticals, Cyprium Therapeutics, AvantiBio, Voyager Therapeutics(화이자), Aruvant Sciences, Alcyone Lifesciences, Gene Therapy Research Institution Co.