미국 캘리포니아주 샌프란시스코의 사이토카이네틱스(Cytokinetics)는 암젠과 공동 개발했던 선택적 심장 마이오신 활성화제 오메캄티브 메카빌(omecamtiv mecarbil)에 대해 미국 식품의약국(FDA) 산하 심혈관계‧신장계 약물자문위원회(CRDAC)가 표결을 진행한 결과 찬성 8표, 반대 3표로 허가를 권고하지 않기로 결정했다고 13일(현지시각) 발표했다. 

오메캄티브 메카빌이 심박출률 감소 동반 심부전(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) 환자들을 치료하는 데 나타내는 유익성이 위험성을 상회하지 않는다는 표결 결과에 따른 것이다.

오메캄티브 메카빌은 선택적 심근 마이오신 활성화제(cardiac myosin activator)로 심장근육의 마이오신 머리와 액틴 필라멘트(actin filaments) 사이의 상호작용을 촉진해 심장 박동을 활성화한다. 근육은 수축할 때 액틴 필라멘트가 마이오신을 덮으며 밀려들어가고, 이완할 때에는 반대로 밀려나오게 된다. 오메캄티브는 최초의 심근강화제로 심근 수축기 동안 마이오신이 액틴에 접근해 달라붙는 것을 촉진하는 기전으로 설계됐다. 만약에 승인된다면 직접적으로 심장수축 작용 기전을 가진, 최초의 심박출률 감소 동반 심부전 치료제가 될 수 있다.

자문위는 3상 ‘GALACTIC-HF’ 임상시험에서 확보된 결과를 근거로 이번에 허가를 권고치 않기로 하는 의견을 모았다. 임상시험은 표준요법제를 사용해 치료했음에도 불구, 입원 및 사망 위험성이 높게 나타난 총 8256명의 HFrEF 환자를 대상으로 진행됐다. 그 결과 오메캄티브 치료군은 심인성 사망 또는 심부전 증상 돌발(입원 또는 긴급성 치료가 필요한 경우)이 나타난 환자들의 비율이 표준요법제 투여 대조군에 비해 통계적으로 유의할 만하게(약 8%) 감소해 1차 평가지표를 충족했다.

특히 오메캄티브는 좌심실 박출계수 감소 하위그룹(LVEF 28 미만)에서 한층 괄목할 만한 약효가 나타났다. 좌심실 박출계수가 감소했다는 것은 심부전 증상이 악화되고 있음을 나타내는 징후다.

그러나 심인성 사망 또는 심부전 증상 돌발 위험 8% 감소라는 결과는 암젠의 목표치인 15%보다 낮았다. 또 오메캄티브 복용군의 심혈관계 사망 위험은 위약 투여군보다 낮지 않았다. 즉 2차 평가지표인 환자의 수명 연장 효과는 없었다.

이런 실망스런 결과가 2020년 10월 9일에 공개되자 암젠은 한 달 반만인 같은 해 11월 23일에 10년 이상 유지해온 관계를 끊고 권리를 반환한다고 선언했다. 사이토카이네틱스는 원래 오메캄티브를 독자 개발하다가 2006년 암젠과 전략적 제휴를 맺고 공동 개발에 나섰다. 암젠은 이후 전세계 오메캄티브에 대한 권리를 인수했다. 2013년에는 암젠이 프랑스 제약회사 세르비에(Servier)에게 유럽 및 독립국가연합(CIS) 판권을 넘겼다. 암젠의 권리 반환 후에도 세르비에가 유럽 및 CIS 판권을 유지하고 있다. 암젠은 오메캄티브(개발코드명 CK-1827452/ AMG-423) 외에도 협업해오던 AMG 594라는 신약후보물질에 대한 권리도 사이토카이네틱스에 함께 반납했다.

현재 미국에서 좌심실 박출률(LVEF)이 30% 이하를 나타내는 중증 심부전 환자 수는 약 200만명에 달하는 것으로 추정된다. LVEF가 50~70%면 정상이고 40~49면 경증이다. 40% 이하면 HFrEF로 간주되고, 30% 이하면 중증에 해당한다. 중증 환자는 표준요법제를 사용해 치료해도 심부전이 악화되면서 증상이 돌발하거나 입원할 위험성이 높다.

오메캄티브 메카빌은 2020년 5월 8일 FDA 패스트트랙 심사대상으로 지정됐다. 올 2월 신약승인신청이 접수됐고, 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 따라 내년 2월 28일까지 승인 여부가 결정난다. 자문위의 의견이 FDA 결정에 구속력은 없지만 대체로 FDA는 따르는 게 관행이어서 승인될 확률은 낮은 편이다.

사이토카이네틱스의 로버트 블룸(Robert I. Blum) CEO는 “자문위 위원들이 오메캄티브 메카빌의 유익성-위험성과 관련해서 보다 원대한 합의를 내놓지 않은 것에 실망했다”면서 “하지만 심박출률 감소 동반 심부전 환자들에게서 오메캄티브 메카빌이 나타내는 잠재적 유익성을 입증한 자료에 대한 확신에는 변함이 없다”고 말했다.

그는 “오메캄티브 메카빌이 현재 치료를 진행하고 있음에도 불구하고 심부전 증상이 돌발하거나 입원할 위험성이 높은 환자들의 증상 악화에 대응하는 귀중한 보조요법제(add-on therapy)가 될 수 있으리라는 믿음을 유지코자 한다”며 “FDA가 오메캄티브 메카빌의 허가신청 건에 대한 심사를 마칠 때까지 건설적인(constructively) 협력을 아끼지 않을 것”이라고 덧붙였다.

오메캄티브를 둘러싼 찬반 논란

미국 하버드대 의대 교수이자 3상 GALACTIC-HF 임상을 시행한 스콧 솔로몬(Scott Solomon)은 “GALACTIC 임상에서 LVEF를 연속 측정한 결과 어떻게 모델링하든 치료 효과는 LVEF가 감소함에 따라 지속적으로 박출률이 떨어지는 저조한 환자군에서 진정으로 오메캄티브의 효과가 가장 크다는 것이 분명하다”고 옹호했다.

그러나 FDA 심사관은 “사이토카이네틱스가 이름 그대로 좁은 치료역을 보여줬고 투여량을 점차 늘리는 용량 적정 전략(dosing titration strategy)은 승인되지 않은 평가방법에 따른 것”이라며 문제점을 제기했다. 

사이토카이네틱스는  임상에서 약동학적 기준에 따라 오메캄티브를 25mg, 37.5mg, 50mg을 1일 2회로 점차 증량하는 방법을 썼다. 약물에 과다 노출(과량 투여)될 위험이 있는 사람을 식별하기 위해 등록된 임상시험 도중 이 회사의 독자적인 면역분석법을 사용한 것이다. 그러나 FDA는 사이토카이네틱스가 이미 검증된 시험법을 사용해 보다 단순화된 투약 단계를 밟을 것을 제안했다. 이에 사이토카이네틱스는 FDA에 임상시험에 사용한 특정 동반진단을 승인해줄 수 있냐고 제안했지만 그럴 경우 오메캄티브의 출시가 최소 1년은 지연될 전망이다.

이 같은 우려 외에도 FDA와 자문위는 약물이 증량을 통해 심장 독성의 위험을 증가시키기 전에 충분한 치료역(therapeutic window)이 있었는지에 대해 의문을 제기했다.

FDA 심사관인 추-윤 맥도웰(Tzu-Yun McDowell) 박사는 “우리가 수행한 최근 탐색적 분석에서 최적의 치료역이 원래 사이토카이네틱스가 설정한 것보다 더 낮거나 좁아질 수 있다는 우려가 있다”고 말했다.

이처럼 시험법과 독성 문제와 관련해 제기된 문제는 더 큰 논의의 축소판이었다. 비록 사이토카이네틱스의 기대를 괴롭힌 문제는 아니더라도 자신감을 떨어뜨리는 요인으로 작용했다.

명백한 문제가 없다는 점은 표결 시간에 임박해 자문위원들을 끈질기게 괴롭혔다. 환자 대표 자문위원인 데브라 던(Debra Dunn)는 피험자의 여성의 수가 적은 것에 대해 우려를 표명했지만 투표 직전 반대에서 찬성으로 마음을 바꿨다.

듀크대 의대 교수인 크리스 오코너(Chris O'Connor)도 마찬가지로 반대에서 찬성으로 돌아선 자문위원이다. 그는 자문위가 잠재적인 암 치료제에 대해 검토했더라면 하위집단(LVEF 28% 이하) 데이터를 받아들이는 데 더 개방적이었을 것”이라고 주장했다.

반면 자문위의 데이비드 몰리테르노( David Moliterno) 의학박사는 “그런 가설적인 사건에서 판단해야 한다면 나는 여전히 반대표를 던질 것”이라며 오코너 교수의 의견에 동의하지 않았다.

반대표를 던진 크사바 코베스디(Csaba P. Kovesdy) 박사는 “사용 가능한 증거가 긍정적인 유익성-위해성 프로필을 지지하지 않는다”고 말했다. 줄리아 루이스(Julia Lewis) 의학박사는 “임상시험의 규모가 큰 것을 감안하면 실제 임상에서 강력한 효과를 낸 규모가 부족해 지지를 철회하게 됐다”고 말했다.

다니엘 길렌(Daniel Gillen) 박사는 하위군 분석에 전적으로 동의하지 않았다. 그는 “하위군 분석이 승인의 주된 이유라고 지목된다는 문제를 제기할 것”이라며 “하위군은 향후 임상시험에서 검증돼야 한다고 믿는다”고 주장했다.