당뇨병과 비만을 동시에 양수겸장하는 치료제 시장에서 덴마크 노보노디스크(Novo Nordisk)가 선도하는 가운데 미국 릴리(Eli Lilly)가 추격의 고삐를 죄고, 미국 암젠(Amgen)이 뒤늦게 경쟁에 뛰어드는 양상을 보이고 있다. 

릴리는 노보노디스크와 양강 구도를 형성하길 바라지만 암젠은 여기에 균열을 내고 틈새를 비집고 들어가기 위해 분주히 움직이는 양상이다.

노보노디스크 ‘GLP-1 작용제의 왕국’ 건설 

노보노디스크는 미국 식품의약국(FDA)으로부터 2014년 12월 23일 글루카곤 유사 펩타이드-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1) 작용제 ‘삭센다펜주’(Saxenda, 성분명: 리라글루타이드·liraglutide, 3mg 함유)를 비만 치료제로 승인받았다. 앞서 리라글루티드 6mg을 함유한 ‘빅토자펜주’(Victoza)는 2010년 2월 당뇨병 치료제로 FDA 승인을 얻었다.

삭센다 등장 이후 GLP-1 작용제는 체중조절의 새로운 패러다임을 제시하는 약물 계열로 부상했다. 이에 노보노디스크는 2021년 6월 4일 같은 계열의 후속 신약 ‘위고비’(Wegovy, 성분명: 세마글루타이드·semaglutide)로 비만 치료제 FDA 승인을 얻었다. 

노보노디스크는 세마글루타이드 성분의 당뇨병 치료 피하주사제 ‘오젬픽프리필드펜’(Ozempic)과 경구용 정제 ‘라벨서스정’(Rybelsus)을  보유하고 있다. 오젬픽은 성인 2형 당뇨병 치료제 용도로 0.25, 0.5, 1, 2mg 등 4가지 용량이 공급되고 있다. 리벨서스는 7mg과 14mg 용량이 허가돼 있다. 

삭센다 이전에는 마약류 성분의 식욕억제제가 비만치료제의 주류를 이뤘다. 2014년 9월 FDA 허가가 난 ‘콘트라브서방정’(Contrave 성분명 날트렉손 염산염, 부프로피온 염산염, 국내선 광동제약 판매)과 미국 아레나파마슈티컬스Arena Pharmaceuticals)가 2012년 5월 FDA 승인을 얻어 일동제약이 국내에 도입한 ‘벨빅정’(BELVIQ 성분명 로카세린 lorcaserin) 등이 있다. 애보트(현 애브비)의 ‘리덕틸캅셀’(REDUCTIL 성분명 시부트라민, sibutramine: 미국 제품명 Meridia)이 2010년 10월 뇌심혈관질환 발생 위험으로 퇴출된 바 있다. 

콘트라브, 벨빅, 리덕틸의 공통점은 중추신경계에 작용해 우울감, 무기력감, 공허감 등의 부작용을 동반한다. 이들 3가지 약 중 콘트라브만이 향정신성 의약품이 아니라는 이유로 의존성이 낮아 장기간 복용해도 된다고 추천되고 있다. 비록 콘트라브가 복약 중단시 심리적 의존성(physical dependence)이나 금단증상(withdrawal symptom)이 없다고 설명되고 있으나 12주 동안 복용해도 효과가 없으면 끊는 게 바람직하다. 

이에 반해 GLP-1 작용제는 뇌의 시상 하부에 작용해 포만감을 느끼게 하는 호르몬인 GLP-1 수용체에 작용해 장내 호르몬인 인크레틴을 활성화하고 인슐린 생성을 촉진하여 혈당 수치를 낮춘다. 이러한 과정에서 음식물이 위에서 소장으로 이동하는 속도를 늦춰 포만감을 증가시킨다.

릴리의 ‘마운자로’ 반격 … GLP-1 및 GIP 수용체 이중작용 … 2023년 상반기 3상 완료

노보노디스크가 시장을 독점하자, 당뇨병 분야의 오랜 라이벌인 릴리는 GLP-1과 더불어 포도당 의존성 인슐린 분비 촉진 폴리펩티드(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) 수용체에 이중으로 작용하는 세계 최초의 GLP-1·GIP 이중 작용 대사 질환 치료제 ‘마운자로’(Mounjaro, 성분명: 티어제파타이드 tirzepatide)로 2022년 5월 13일 FDA 승인을 받았다. 주1회 투여하는 피하주사제 제형의 당뇨병 치료제다. 

마운자로는 비만치료제로서 2022년 10월 6일 FDA ‘패스트트랙’으로 지정됐다. 릴리는 올해 말부터 비만 적응증에 대한 ‘마운자로’의 순차심사 서류를 FDA에 제출하고, 내년 4월까지 SURMOUNT-2 연구를 최종 마무리할 계획이다. 마운자로의 비만 적응증 허가 신청서는 이미 완료된 SURMOUNT-1과 내년 4월 말에 완료될 SURMOUNT-2 등 두 건의 3상 임상시험 결과를 바탕으로 이뤄질 예정이다.

올해 4월 릴리는 SURMOUNT-1 임상시험에서 티어제파타이드를 투여받은 참가자의 평균 체중이 최대 22.5%(15mg 용량 투여시) 감소한 것으로 나타났다고 발표했다. 체중이 최소 20% 이상 감소한 환자 비율은 10mg, 15mg 투여군이 각각 55%, 63%였다. 이에 비해 위약군은 1.3%로 집계됐다.

SURPASS-1, 2, 3, 4, 5 등 5건의 임상시험에서 마운자로 치료군은 12파운드(5.4kg, 5mg 투여군)~25파운드(11.3kg, 15mg 투여군)의 체중을 감량했다. 마운자로 15mg 투여군은 세마글루타이드(오젬픽, 1mg) 투여군에 비해 당화혈색소가 0.4%p(-2.3 vs –1.9) 더 감소했다. 

마운자로 15mg 투여군은 세마글루타이드 투여군(오젬픽, 1mg)에 비해 평균 체중이 12파운드(5.4kg, -25 vs –13) 더 감소했다. 위고비는 세마글루타이드 함유량이 2.4mg으로, 오젬픽보다 훨씬 높다.

릴리 ‘마운자로’ vs 노보노디스크 ‘위고비’ 

위고비는 승인 당시 3상 임상시험에서 성인을 대상으로 15~18%의 체중감량 효과를 입증했다(68주차 평가시점에서 평균 15.8%). 위고비는 대규모 PIONEER-2 임상에서 치료 52주차에 4.7kg의 체중감량 효과를 보였다. 속단하기에 이르지만 위고비는 마운자로와 비슷하거나 약간 모자란 체중감량 효과를 보일 것으로 예상된다. 

올해 1월 11일 미국의사협회저널(JAMA)에 게재된 주1회 피하주사되는 위고비와 1일 1회 요법의 삭센다의 68주차 과체중 및 비만 치료효과를 비교한 3b상 (STEP8, NCT04074161) 임상 결과에 따르면 위고비 2.4mg 투약 받은 환자군은 평균 15.8%의 체중 감소를 보인 반면 삭센다군은 6.4%로 두 군 간 차이가 9.4%p에 달했다.

체중 10% 이상 감소한 환자의 비율은 위고비가 70.9%, 삭센다군 25.6%였다. 15% 이상 감소는 55.6% 대 12%, 체중 20% 이상 감소는 38.5% 대 6%였다.

68주차 장기투약에 따른 복용중단 비율은 위고비 13.5%, 삭센다 27.6%로 위고비가 상대적으로 안전했다. GLP-1 수용체 작용제의 특성상 위장 관련 부작용이 많았다. 위고비와 삭센다의 위장 장애비율은 각각 84.1%와 82.7%로 유사했다.

미국 샌디에이고에서 2022년 11월 1~4일에 열린 미국 비만주간(Obesity Week 2022)에서 청소년 비만 환자(평균 연령 15.4세,  평균 체질량지수(BMI)  37kg/㎡, 평균 체중 107.5kg)를 대상으로 위고비와 대조군〔삭센다(리라글루타이드), 큐시미아(펜터민/토피라메이트), 제니칼(오르리스타트)〕을 비교한 결과 위고비가 우위를 보였다. 

68주차에 위고비군 73%(131명 중 95명)에서 5% 이상 체중감소가 나타났고, 대조군은 18%(62명 중 11명) 감소에 그쳤다(P<0.001). 10% 이상 체중감소는 각각 62%, 8%였고, 20% 이상 감소는 37%, 3%로 분석됐다. 

또 위고비군은 체중이 15.3kg 감소했고, 대조군은 2.4kg 증가했다. BMI는 위고비군이 16.1%, 대조군이 0.6% 감소했다. 연구팀은 “위고비는 FDA가 12세 이상 청소년에게 처방할 수 있다고 승인한 삭센다, 큐시미아, 제니칼보다 더 나은 성과를 보였다”며 “위고비를 처방받은 성인보다 청소년에서 체중감소 효과가 더 나은 것은 식욕 억제 효과가 더 강하게 나타났기 때문으로 추정한다”고 말했다. 

암젠의 복병 ‘AMG133’, 최대 150일간 체중감소 지속 … 늦은 시장 진입에 경쟁력 우려 

암젠은 지난 12월 3일 미국 로스엔젤레스(LA)에서 개최된 인슐린저항성·당뇨·심혈관질환세계회의(WCIRDC)에서 비만 치료 신약후보물질 ‘AMG133’의 1상 임상시험 데이터를 발표했다.

AMG133은 GLP-1와 위 운동 억제성 폴리펩타이드(GIP) 수용체에 이중으로 작용한다. 마운자로가 두 수용체에 모두 작용(촉진)하는 기전을 가진 반면 AMG133은 GLP-1은 촉진하고 GIP에는 길항(억제)하는 기전을 가졌다. 

이 신약후보는 당뇨병을 앓고 있지 않은 BMI 30이상~40미만인 비만 성인 110명을 대상으로 AMG133를 여러 용량으로 나주어 월 4회씩(매주 1회, Q4W, every 4 weeks) 12주간 위약과 함께 무작위로 투약했다. 

시험의 중간 분석 결과, 최고 용량(420mg) AMG133 투약군은 약 70일 동안 체중 감소 효과가 유지됐고 평균 체중은 14.5% 감소한 것으로 나타났다. 최소 용량(140mg) 투여군은 평균 체중이 7.2% 감소했다. 

AMG133의 가장 흔한 이상반응은 메스꺼움 또는 구토였지만, 대부분 경미했으며, 첫 투약 이후 수일 내에 사라졌다.

눈에 띄는 점은 AMG133가 위고비와 마운자로 대비 체중 감량 및 유지 능력의 우월성을 입증했다는 것이다. 위고비, 마운자로는 1상 연구에서 투약 12주간 각각 평균 6%, 9%의 체중 감량 효과를 보였었다. 특히 AMG133는 투여군 일부에서 최대 5개월(150일) 동안 체중 감소 효과를 유지했다.

따라서 AMG133 개발이 순항할 경우, 글로벌 비만 치료제 시장에서 기존 강자들을 위협할 수 있는 다크호스로 부상할 수 있다는 분석이 나온다. 암젠은 내년 상반기에 AMG133의 2상 임상시험에 들어갈 계획이다.

그러나 AMG133의 비만 치료제 시장 진입 시기가 너무 늦고, 비만에만 효과를 나타내기 때문에 당뇨병과 비만에 동시에 효과적인 노보노디스크와 릴리의 제품에 비해 접근성 면에서 뒤떨어질 수 있다는 분석이 나온다.

JP모건의 크리스 쇼트(Chris Schott) 애널리스트는 “모든 것이 순조롭게 진행된다 하더라도 AMG133의 3상 연구는 2024년에 시작되고 FDA 승인은 2026년 또는 2027년에나 나올 것”이라고 예상했다.