아스트라제네카의 CTLA-4 억제제인 ‘이뮤도주’(Imjudo 성분명 트레멜리무맙 tremelimumab)가 처음으로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 지난 21일(현지시각) 획득했다. 이뮤도는 같은 회사의 PD-L1 억제제인 ‘임핀지주’(Imfinzi 성분명 더발루맙 Durvalumab)와의 병용요법으로 성인 절제수술 불가성 간세포암종(HCC) 치료제로 허가받았다. 

이 병용요법은 이뮤도 300mg과 임핀지 1500mg을 1회 투여한 후 임핀지를 4주 간격으로 지속 투여하는 것으로 ‘STRIDE 요법’(Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab)으로 명명됐다.

FDA는 3상 ‘HIMALAYA’ 임상시험에서 확보된 긍정적인 결과를 근거로 STRIDE 요법을 승인했다. 이 임상에서 STRIDE 요법은 바이엘의 다중 티로신 인산화효소(multi-tyrosine kinase) 억제제인 ‘넥사바정’(NEXAVAR 성분명 소라페닙, sorafenib)을 투여한 대조군에 비해 사망 위험성이 22% 감소한 것으로 나타났다. 또 병용군은 환자의 31%가 3년차 시점까지 생존해 넥사바 대조군의 20%를 상회했다.

이 임상결과는 ‘뉴잉글랜드저널오브메디신’의 디지털 저널 ‘NEJM 에비던스’(NEJM Evidence) 올해 6월 6일자에 ‘절제수술 불가성 간세포암종에 트레멜리무맙 및 더발루맙 병용요법이 나타낸 효과’라는 제목으로 게재됐다.

이 논문에 따르면 이뮤도 및 임핀지 병용요법 투여군은 3년 후에도 31%가 생존해 있는 것으로 나타나 동일 기간 추적조사한 넥사바 대조군의 20%를 웃돌았다.

STRIDE 병용요법은 새로운 CTLA-4 억제제의 탄생과 이를 활용한 PD-L1 억제제와의 독특한 2중 면역요법(면역관문억제제)을 통해 항암 면역반응을 향상시킬 수 있는 데 의미가 있다.

CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CD152)는 조절T세포(Treg)에서 발현해 면역체계를 억제하는 데 기여한다. CTLA-4는 T세포 표면의 CD28보다 더 큰 친화력으로 항원제시세포(APC : B세포·대식세포·수지상세포를 일컬음) 막단백질에 해당하는 CD80 및 CD86와 결합한다. 이를 통해 T세포 활성화를 음성적으로(억제적으로) 조절한다. 따라서 CTLA-4 억제제는 CD80 및 CD86와 CD28과의 결합 경로를 열어줘 APC와 T세포 사이의 MHC-TCR(주요단백질적합성복합체-T세포수용체) 신호 활성이 증가돼 T세포의 활성이 촉진되도록 유도한다.

CTLA-4 억제제로 유일하게 허가된 게 일본 오노약품공업과 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 ‘여보이주’(Yervoy 성분명 이필리무맙 Ipilimumab)다. 이필리무맙은 2011년 3월 28일 말기 흑색종 치료제로 첫 FDA 승인을 받았다. 이후 단독요법 또는 옵디보주와의 병용요법으로 전이성 흑색종, 대장암, 간암, 비소세포폐암, 흉막중피종, 간세포암, 신세포암 등에서 세부 적응증을 획득했다.

트레멜리무맙은 2015년 4월 FDA로부터 중피종 치료제 희귀의약품으로 지정됐다. 약은 2013년부터 중피종에서 효과를 평가해 일부 유익성이 입증됐다. 이밖에 비소세포폐암, 소세포폐암. 흑색종, 간암, 방광암, 두경부암 등 다양한 암에서 임상을 진행해왔다. 하지만 FDA 승인할 만큼 인상적인 결과를 제공하지 못했다. 중피종 가운데 어떤 암종이 이 약으로부터 가장 많은 혜택을 받을 수 있는지도 결정된 바가 없다.

트레멜리무맙은 다른 면역치료제와 병용할 때 효과가 커질 수 있다는 것만 믿어져왔다. 간암의 경우 초기 임상에서는 저용량(75mg)의 트레멜리무맙과 임피지를 함께 투여할 경우 효과가 가장 낮아 전체생존기간 중앙값이 11.3개월에 그쳤다. 반면 간암 환자에게 고용량의 트레멜리무맙 300mg를 먼저 투여한 후 PD-L1 억제제 면역항암제인 임핀지주를 추가로 투여해 추적관찰한 결과 환자의 전체생존기간 중앙값은 18.7개월로 나타났다. 이는 임핀지를 단독으로 투여했을 때 13.6개월, 트레멜리무맙을 단독으로 투여했을 때의 15.1개월을 훨씬 웃도는 수치다.

트레멜리무맙 항체는 세포독성T림프구(CTL) 또는 킬러T(Tk) 세포로 알려진 면역세포를 활성화해 암세포를 죽인다. 즉 킬러 T세포를 비활성화하는 CTLA-4라는 단백질을 차단하기 때문에 면역관문역제제로 간주된다. 부작용으로는 피부반응, 발진, 가려움증, 설사, 메스꺼움, 피로, 면역매개장애가 꼽힌다.

간암은 전 세계적으로 3번째 암 사망원인이자 6번째 다빈도 진단 암이다. 미국에서는 매년 약 4만2000명 안팎이 새로 진단을 받는 것으로 추산돼 가장 빠르게 증가하는 암 사망원인으로 손꼽히고 있다. 이 중 해마다 3만명의 환자가 사망한다. 2012~2018년 기준 미국 내 5년 생존율은 20.2%다.

3상 HIMALAYA 임상시험을 뉴욕 소재 메모리얼슬로언케터링암센터(MSKCC)의 가산 아부-알파Ghassan Abou-Alfa) 박사는 “절제수술 불가성 간암 환자들이 생존기간을 유의미하게 연장시킬 수 있는 우수한 내약성이 확보된 치료대안을 절실하다”며 “이뮤도 및 임핀지 병용요법은 HIMALAYA 임상에서 유의할 만한 3년 생존율을 입증한데다 안전성 면에서 중증 간 독성 또는 출혈 위험성이 증가하지 않은 것으로 나타났다”고 강조했다.

이뮤도 및 임핀지 병용요법은 현재 유럽, 일본, 기타 일부 국가에서도 HIMALAYA 임상시험 결과를 근거로 절제불가성 진행성 간암 치료제로 승인 심사가 진행 중이다.