일본 오츠카홀딩스의 자회사인 다이호약품공업(Taiho Pharmaceutical)은 FGFR 저해제 계열 담관암 치료제인 ‘라이트고비’(Lytgobi 성분명 푸티바티닙, futibatinib 개발코드명 TAS-120)’이 이전에 화학요법제 등으로 치료를 받은 적이 있는 FGFR2 융합 유전자를 포함한 유전자 재구성을 가진 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 간내(intrahepatic) 담관암(cholangiocarcinoma, CCA)을 적응증으로 미국 식품의약국(FDA)으로부터 지난 9월 30일(현지시각) 가속승인을 획득했다. 

푸티바티닙은 다이호가 개발한 FGFR 1, 2, 3, 4를 불가역적 또는 선택적으로 저해하는 경구 공유결합형 FGFR 저해제이다. 기존 FGFR 억제제의 가역적, ATP-경쟁적 억제와 차별화된다. 푸티바티닙은 특히 ATP 결합 포켓(ATP binding pocket)에 선택적으로 결합해 FGFR이 매개하는 신호 유도 경로를 차단한다. 이를 통해 FGFR 유전자 변이(aberration)를 보이는 종양의 증식 감소와 세포사 증가를 이끈다. 

미국에서 2018년 5월에는 희귀의약품, 2021년 4월에는 진행성 담관암의 혁신치료제로 지정받았다. 올해 3월 FDA에 신약승인신청을 제출해 우선심사 대상으로 선정됐다. 일본에서는 올해 7월에 신약승인신청이 이뤄졌다.

이번 승인은 103명이 참여한 2b상 FOENIX-CCA2(NCT02052778) 임상시험 결과를 바탕으로 이뤄졌다. 이전에 치료를 받았거나 절제할 수 없거나 국소 진행성 또는 전이성이 간내 담관암 환자를 대상으로 다기관, 공개 라벨, 단일군 방식으로 진행됐다. 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 21일 1주기에 걸쳐 푸티바티닙 20mg을 1일 1회 103명의 환자에게 경구 투여했다. 부작용 관리를 위해 최대 2회 용량 감소가 허용됐다(16mg, 12mg).

1차 평가지표는 객관적반응률(ORR)로서 42%였다. 완전반응은 없었고 모두 부분반응이었다. 푸티바티닙의 ORR 혜택은 65세 이상 환자(65.2%)와 이전에 2회 이상 치료를 받은 환자(38.7%)를 포함해 분석된 모든 환자 하위 집합에서 일관된 것으로 나타났다.

탐색적 바이오마커 분석의 ORR 데이터는 FGFR2 융합이 있는 종양(43.8%), FGFR2 융합과 다른 FGFR2 재배열이 병존하는 종양(34.8%), FGFR2 융합과 BICC1 마커(Bicaudal C Homolog 1, FGFR 융합 변이와 가장 흔하게 짝을 이룸)가 있는 종양(41.7%), FGFR2 융합과 비(非) BICC1 융합이 겹친 종양(44.6%), FGFR2 융합과 TP53 동반변이(comutations, 38.5%) 등 동시 발생 유전자 변이가 있는 개체에서 관찰된 ORR에서 눈에 띄는 차이가 없었다.

반응유지기간(DOR) 중앙값은 9.7개월 이었다. 치료반응을 보인 환자의 72%가 6개월 이상 효과가 지속됐다. 14%는 12개월 이상 지속된 반응을 보였다.

참고로 2020년 10월 1일 데이터 컷오프 당시 환자의 총 70%가 치료를 중단했다(완료 또는 포기). 푸티바티닙의 질병통제비율(disease control rate, DCR)은 82.5%, 무진행생존(PFS) 중앙값은 9.0개월이었다. 전체생존기간(OS) 중앙값은 21.7개월이었고, 12개월 생존한 환자는 72%였다.

복용 환자의 20% 이상에서 나타난 가장 흔한 치료관련 부작용(TRAE)은 고인산혈증, 탈모증, 구강건조, 손톱 독성, 근골격 통증, 변비, 설사, 피로, 구내염, 복통, 피부건조, 관절통, 미각이상, 안구건조, 구역, 식욕감퇴, 요로감염, 수족증후군(almar-plantar erythrodysesthesia syndrome, 손발감각이상), 구토 등으로 경미한 편이었다.

환자에서 발견된 가장 흔한 치료 관련 이상반응(TRAE)은 고인산혈증(85%), 탈모증(33%), 구강건조(30%) 등이었다. 또 환자의 총 8%에서 1/2등급 망막 장애가 발생한 것으로 나타났다.

전반적으로 환자에서 관찰된 TRAE는 견딜 수 있는 수준이었다. 그러나 환자의 50%에서 약물 중단이 발생했으며, 54%는 용량 감량이 필요했다. 2명의 환자는 TRAE로 인해 치료를 중단했다.

이에 따라 라이트고비 의약품설명서에는 안구독성, 고인산혈증, 연조직 칼슘 축적 형성, 피부궤양, 동맥 및 정맥 벽의 미네랄 축적 등의 경고문구가 삽입된다.

다이호의 미국 자회사인 다이호온콜로지의 팀 위튼(Tim Whitten) 사장 겸 CEO는 “경구 투여가 가능한 라이트고비는 간내 CCA에 효과적이고 내약성 좋은 치료제”라며 “이번 승인은 간내 담관암 환자에게 중요한 이정표로서 치료효과를 상승시킬 희망이 될 것”이라고 말했다.

미국 매사추세츠종합병원 암센터 종양내과의사이며 임상시험을 주도한 리피카 고얄(Lipika Goyal) 박사는 “푸티바티닙은 간내담관암에서 암게놈 정밀의학의 의료의 가능성을 보여준 전형”이라며 “희귀하고 도전적인 난치성 질환에 대한 치료제의 또 다른 진전”이라고 말했다.