아스트라제네카(AZ)의 세계 최초의 경구 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(poly ADP-ribose polymarase, PARP) 저해제 항암제인 ‘린파자캡슐’(Lynparza, 성분명 올라파립, Olaparib)이 난소암 4차 치료제로서의 미국 식품의약국(FDA) 승인 적응증을 자발적으로 철회했다. 

9월 25일 현지 언론에 따르면 아스트라제네카는 이번 적응증 철회 사실을 언론에 공개하지 않고 지난달 8월 26일 의사 전용(healthcare professionals) 린파자 홈페이지에 중요 처방정보 업데이트 형태로 공지했다. 실제 AZ의 철회 신청은 8월 14일, FDA 라벨 변경과 철회 서신 발행은 한 달 전인 8월 26일자로 진행됐다.

이번에 철회된 적응증은 2014년 12월 19일 BRCA 변이가 있는 진행성 난소암의 4차 치료제(이전에 3가지 이상 화학요법 시행, heavily pretreated 환자에 대한 late line)로 첫 가속승인됐다가 2017년 8월 17일 정식승인으로 변경된 것이다. 

린파자는 3회 이상 치료경험이 있는 gBRCAm(germline BRCA-mutated) 난소암 환자 대상 3상 SOLO3 임상(NCT02282020)에서 린파자 300mg(1일 2회) 또는 기존 화학요법제 표준요법(의사 선택)의 전체생존기간(OS)을 평가한 결과 각각 29.9개월, 39.4개월로 오히려 화학요법보의 OS가 더 긴 것으로 나타나 승인 철회의 빌미를 제공했다. 린파자 투여군이 화학요법보다 사망위험이 33% 더 높았다.  

린파자는 이로써 △1차 백금 기반 항암화학요법에 반응(부분반응 또는 완전반응)한 새로 진단된 진행성 BRCA 변이 고도 상피성 난소암, 난관암, 원발성(1차성) 복막암 성인 환자의 1차 단독 유지요법(2018년 12월 19일 FDA 승인, 3상 SOLO-1 임상 기반)  △백금기반요법에 반응(부분반응 또는 완전반응)한 백금민감성 재발성 고도 상피성 난소암, 난관암, 원발성 복막암 성인 환자의 2차 단독 유지요법(2017년 8월 17일 FDA 승인) △1차 백금 기반 항암화학요법에 반응(부분반응 또는 완전반응)한 상동재조합결핍(homologous recombination deficiency, HRD) 양성(BRCA변이 또는 유전체 불안정성으로 정의)인 고도 상피성 난소암, 난관암, 원발성 복막암 성인 환자의 베바시주맙(Bevacizumab)과 병용하는 1차 유지요법제(2020년 5월 8일 FDA 승인) 등 3가지 적응증을 남기게 됐다.  

린파자에 앞서 클로비스온콜로지(Clovis Oncology)의 PARP 억제제인 ‘루브라카’(Rubraca 성분명 루카파립, rucaparib)는 올해 5월 23일자로 BRCA 유전자변이를 가진 난소암의 3차 요법제(이전에 두 가지 화학요법제 선행)로서의 적응증을 자발적으로 철회 요청했으며 6월 10일자로 허가 취소가 이뤄졌다. 이 적응증은 2016년 12월 19일 루브라카가 처음 가속승인을 받은 것이다.  

루브라카의 남은 적응증은 △백금 기반 화학요법에 완전반응 또는 부분반응을 보인 재발성 상피성 난소암, 나팔관암(난관암), 원발성 복막암이 있는 성인 환자의 유지 치료(2018년 4월 6일 FDA 승인) △안드로겐 수용체 억제제 및 탁산 기반 화학요법으로 치료받은 BRCA 돌연변이(생식계 그리고/또는 체세포) 관련 성인 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 치료(2020년 5월 15일 FDA 가속승인) 등 2가지다. 

글락소스미스클라인(GSK)의 ‘제줄라캡슐’(Zejula 성분명 니라파립, niraparib)도 지난 9월 14일 3차 이상의 항암화학요법을 투여 받은 적이 있는 재발성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암 적응증(4차 치료제, QUADRA 2상 기반, 2019년 10월 23일 FDA 승인)에 대한 자진 철회를 의료공급자(의사)에 통보했다.

이로써 제줄라는 △백금 기반 화학요법에 완전반응 또는 부분반응을 보인 재발성 상피성 난소암, 나팔관암(난관암), 원발성 복막암이 있는 성인 환자의 2차 유지요법(2017년 3월 27일 FDA 승인, ENGOT-OV16/NOVA 3상 기반) △진행성 난소암 1차 단독요법 유지요법(바이오마커에 상관 없이 백금 기반 화학요법에 반응성을 보인 진행성 난소암, 하루 한번 복용, 2020년 4월 29일 승인, PRIMA 3상 기반) 등 2가지 적응증만 갖게 됐다.

종합하면 PARP 억제제중 난소암을 적응증으로 보유한 린파자, 제줄라, 루브라카 등 3개 품목은 모두 FDA 승인 난소암 적응증이 하나씩 철회됐다. 린파자와 제줄라는 4차요법, 루브라카는 3차요법에 대한 적응증이다. 

FDA는 난소암을 적응증으로 갖고 있는 PARP 억제제 전반에 대해 승인 유지 여부를 검토하고 있으며 사실상 철회를 권고하고 있다. 제약사들이 각종 학술대회에서 무진행생존기간의 이점을 공개하고 있지만 전체생존기간 연장 효과를 드러내보이지 않는다는 판단에서다. 

PARP 억제제는 약리기전 상에도 본질적인 문제점을 안고 있다. 정상 상태에서는 PARP라는 효소가 DNA 오류를 복구한다. 암에서는 유전자 변형 또는 결함을 복구할 시스템이 망가져 있기 때문에 PARP를 억제함으로써 암 치료 효과를 얻을 수 있다. 이런 약리기전 상 PARP 억제제는 BRCA 변이 악성종양에 효과적이지만, 전반적으로 완결성이 떨어지는 한계를 안고 있다. 루브라카와 제줄라는 악성 종양에 효과적이었지만 사전에 다른 치료를 많이 받은 환자에서는 사망 위험이 과도하게 상승하는 문제점을 초래했다. 

이런 상황에서 FDA는 지난 22일(현지시각) 제줄라의 난소암 유지요법 적응증의 존속 여부를 검토하기 위해 항암제 자문위원회(ODAC)를 오는 11월 22일 개최한다고 연방 관보를 통해 밝혔다. 

그동안 제줄라의 유효성은 학회를 통해 무진행생존기간의 이점만 공개돼 왔다. FDA는 이번 공고에서 전체생존기간을 바탕으로 적응증 유지 여부를 검토할 것이라고 시사했다. FDA는 전체생존기간 자료가 NOVA 3상 임상시험 정보에 관한 것이라고 밝히고 있어 직접 검토되는 적응증은 2차 이상의 백금기반 항암화학요법에 반응(부분반응 또는 완전반응)한 백금민감성 재발성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법(2017년 3월 27일 승인)과 연관된 것으로 해석된다.

글로벌 시장에 출시된 PARP 억제제는 이들 3개 품목 외에 화이자의 ‘탈제나캡슐’(Talzenna, 성분명 탈라조파립 토실산염, talazoparib tosylate)이 있다. 다만 탈제나는 유방암 적응증만을 갖고 있어 난소암 이슈와는 거리가 있다.