“유방암 치료에서 가장 중요한 것은 환자를 얼마나 오래 생존하게 하냐는 것이다. 리보시클립은 3건의 3상 임상연구에서 일관된 전체생존기간(OS) 연장 혜택을 입증했다. 반면 다른 CDK4/6 억제제들은 유의미한 전체생존기간 연장을 입증하지 못했다.” 

미국 매사추세츠종합병원(MGH) 유방암 센터 혈액내과·종양내과 데얀 유릭(Dejan Juric) 교수는 지난 2일 한국노바티스가 개최한 ‘키스칼리 미디어 에듀케이션 세션’에 참석해 키스칼리가 임상시험을 통해 입증한 전체생존기간 연장의 가치를 중점적으로 설명했다.

사이클린의존성키나제(cyclin-dependent kinase, CDK) 4·6 억제제는 내분비치료(호르몬억제제) 후에도 암이 진행된 HR 양성, HER2 음성 진행성·전이성 유방암 환자에 사용된다. 여기서 말하는 호르몬양성(HR양성)은 에스트로겐 수용체 양성 및 프로게스테론 양성을 말한다.

CDK4/6 억제제는 세포분화와 성장에 관여하는 단백질인 사이클린 의존성 키나아제(CDK) 4와 6을 선별적으로 억제해 암세포 증식을 막는다. 화이자의 ‘입랜스캡슐’(Ibrance 성분명 팔보시클립, palbociclib), 한국노바티스 ‘키스칼리정’(Kisqali, 성분명 리보시클립, Ribociclib), 한국릴리 ‘버제니오정’(Verzenio 성분명 아베마시클립, Abemaciclib) 등이 3파전을 벌이고 있다.

HR 양성, HER2 음성 진행성·전이성 유방암은 전체 유방암 환자의 70%가량을 차지한다. 미국종합암네트워크(NCCN)는 내분비요법(스테로이드성 또는 비스테로이드성 아로마타제 억제제)을 이런 경우에 우선 적용토록 했으나 내성 발현이 대두되면서 지금은 CDK4/6 억제제, mTOR 억제제 등을 치료 옵션으로 제시하고 있다. 특히 CDK4/6 억제제는 내분비요법과의 병용 약제로 ‘Category 1’으로 설정해 최우선으로 권고하고 있다.

키스칼리는 MONALEESA-7, MONALEESA-3, MONALEESA-2 등 3건의 임상에서 늘어난 전체생존기간을 입증했다.

MONALEESA-7 임상은 폐경 전 및 폐경 이행기의 HR+/HER2- 진행성·전이성 유방암 환자 672명을 대상으로 진행된 3상 연구로, 키스칼리+내분비요법군(타목시펜+고세렐린 병용요법)과 내분비요법 단독투여군을 비교했다. 장기추적 결과, 키스칼리 병용군의 전체생존기간 중앙값(mOS)은 58.7개월로, 내분비요법 단독투여군 48.0개월 대비 10.7개월 연장했다.

MONALEESA-3 임상은 폐경 전 및 폐경 이행기의 HR+/HER2- 진행성·전이성 유방암 환자 726명을 대상으로 진행했다. 키스칼리+풀베스트란트(fulvestrant, 아스트라제네카 파슬로덱스주: 선택적 에스트로겐수용체분해제(Selective Estrogen Receptor Degrader, SERD)계열) 병용 투여군과 풀베스트란트 단독 투여군의 OS를 장기추적한 결과, 키스칼리 병용군은 67.6개월로, 단독군 51.8개월 대비 약 15.8개월 가량 연장했다.

MONALEESA-2 임상은 폐경 후 HR+/HER2- 진행성·전이성 유방암 환자 668명을 대상으로 진행했으며, 키스칼리+레트로졸(letrozole, 노바티스 페마라정 :아로마타제 저해제, AI) 병용군과 레트로졸 단독 투여군을 비교했다. 이 연구의 장기추적 결과 키스칼리 병용군의 OS는 63.9개월로, 대조군 51.4개월 대비 1년 이상 연장한 것으로 나타났다.

미국 매사추세츠종합병원(MGH) 유방암 센터 혈액내과·종양내과 데얀 유릭(Dejan Juric) 교수는 지난 2일 한국노바티스가 개최한 ‘키스칼리 미디어 에듀케이션 세션’에 참석해 “자신이 근무하는 MGH는 HR 양성, HER2 음성 진행성·전이성 유방암 환자에게 대부분 생존기간 연장 효과가 입증된 노바티스의 ‘키스칼리’를 처방한다”고 소개했다.

유릭은 자신이 근무하는 매사추세츠종합병원에서는 거의 리보시클립만을 처방하고 있다며 “객관적으로 수명 연장 효과가 입증된 리보시클립을 배제하고 OS 연장을 명확하게 입증하지 못한 다른 약을 설득할 방법이 없기 때문”이라고 말했다. 이어 뇌로 전이된 경우에서도 리보시클립을 적극적으로 사용한다고 덧붙였다.

데얀 유릭 교수는 “두 약제를 직접비교(head to head)하지 않고서 어떤 약제가 낫다고 단정적으로 말하기는 쉽지 않지만 실제 환자를 보는 종양 전문가 입장에서는 선택을 해야 한다”며 “그런데 리보시클립은 3건의 3상에서 OS 개선을 입증했고, 아베마시클립은 관련 임상이 1건 있으나, 팔보시클립은 OS 개선을 입증한 연구가 없다”고 지적했다.

팔보시클립은 레트로졸과의 병용요법을 평가한 PALOMA-1, PALOMA-2 임상에서 PFS 연장효과를 입증했으나 유의미한 OS 연장효과 확신에는 실패했다. 다만 PALOMA-3 임상시험에서 44.8개월(중앙값)의 추적관찰 결과 전체 치료의향집단(intent-to-treat, ITT)의 사전지정된 기준의 OS 차이가 통계적 유의성에 도달하지 못했으나, 병용요법이 과거에 내분비요법(ET)에 민감한 환자군의 OS를 10개월 연장하는 것으로 나타났다.

물론 레트로졸(단독요법 1차 치료제)의 OS 개선 효과가 33.3~34개월인 반면 풀베스트란트(동일 기준)는 54.1개월로 리보시클립이 병용 약제의 도움을 받은 측면을 감안해야 하지만 63.9~67.6개월이란 ‘마의 벽’(5년, 60개월)을 돌파한 것은 인정해줘야 한다는 게 유릭 교수의 견해다.

아베마시클립은 풀베스트란트와의 병용요법을 평가한 MONARCH-2 임상에서 OS가 46.7개월로 나타나 풀베스트란트 단독요법의 37.3개월 대비 뚜렷한 차이를 차이를 드러냈다.

아베마시클립은 물질의 구조적 특성 때문에 중추신경계 활성이 뛰어나 혈액-뇌장벽(BBB)을 넘어 목표물에 더 오래 머물 수 있다. 이는 뇌로 암이 전이된 환자에게 유익할 수 있다. 3등급 내지 4등급의 호중구감소증 및 백혈구감소증 부작용도 팔보시클립과 리보시클립에 비해 덜하다. 다만 설사 발생률이 팔보시클립과 리보시클립에 비해유의미하게 더 높았다. 복통 발생률도 더 높다.