미온적인 2상 임상결과에도 불구하고 바이엘, 브리스톨마이어스스큅(BMS) 및 존슨앤드존슨(J&J) 파트너십이 각각 차세대 항응고제로 주목되는 경구용 제11혈액응고인자의 3상 임상을 개시했다. 

바이엘은 지난 28일(현지시각) 심방세동(AF) 또는 비 심장색전성 허혈성 뇌졸중(non-cardioembolic ischemic stroke, 고위험 일과성 허혈발작 포함) 환자를 위한 잠재적인 새 치료제로 경구용 XIa인자(FXIa) 억제제 아순덱시안(asundexian, BAY2433334)의 유효성과 안전성을 조사하는 OCEANIC 3상 개발 프로그램 2건을 시작했다.

각 임상은 OCEANIC-AF와 OCEANIC-STROKE로 명명됐으며 전세계 40개 이상 국가에서 최대 3만명의 환자를 대상으로 진행될 예정이다.

OCEANIC-AF는 심방세동 환자에서 아순덱시안과 아픽사반(apixaban, 제품명 엘리퀴스정)을 비교하며, OCEANIC-STROKE는 비심장색전성 허혈성 뇌졸중 또는 고위험 허혈발작 이후의 환자에서 표준 항혈소판 치료와 병용하는 용도로 아순덱시안을 평가한다.

11인자는 혈액응고 연쇄반응(coagulation cascade)의 일부로서, 아픽사판 등 현재 주류를 이루는 항고제가 10인자 억제제인 것에 비하면 더 윗길에서 응고에 관여하는 활성 효소다. 선천성 11인자 유전적 결핍 환자는 정맥 혈전색전증 및 허혈성 뇌졸중 위험이 낮지만 자연 출혈이 거의 없다는 점에서 11인자 억제제는 더 안전한 것으로 기대를 모으고 있다. 즉 11인자를 선택적으로 억제하면 색전혈전증을 예방하면서도 상처 치유에 중요한 지혈성 응고를 가능케 한다는 가설을 입증하겠다는 것이다.

3상 OCEANIC 프로그램은 현재 치료 옵션과 비교했을 때 유익성-위험성 프로파일을 개선하는 것을 목표로 출혈 위험의 증가 없이 병적 혈전 형성으로부터 환자를 보호할 수 있는 아순덱시안의 잠재력을 평가하도록 설계됐다.

아순덱시안은 2020년 3건의 2상 임상을 진행했다. 28일 유럽심장학회(ESC) 2022 연례학술대회에서 발표된 내용에 따르면 급성 비 심장색전성 허혈성 뇌졸중과 급성심근경색(AMI)를 대상으로 각각 진행한 PACIFIC-Stroke 및 PACIFIC-AMI 임상 2b상 시험은 1차 평가지표를 충족시키지 못한 것으로 나타났다.

PACIFIC-Stroke에는 약 20개국에서 1800명 이상의 환자가 참가했다. 표준 항혈소판요법 외에 10mg, 20mg, 50mg 용량의 아순덱시안 또는 위약을 투여받았다. 아순덱시안은 임상적으로 출혈 사건을 과도하게 일으키지 않았지만, 재발성 증상성 허혈성 뇌졸중 또는 6개월째 MRI에서 검출된 잠복성 뇌경색의 측면에서 위약과 유의한 우위를 보이지 않았다.

아순덱시안은 PACIFIC-AMI 임상에서도 동일한 패턴을 보였다. 1600명 이상의 환자에게 아순덱시안 3가지 용량을 투여하고 위약과 비교했다. 3가지 용량 모두 심혈관 사망, 심근경색(MI), 뇌졸중, 또는 스텐트혈전증 등 1차 복합상 결과(primary composite outcome)를 예방하는 데 위약과 효과가 대등했다.

두 2상 임상시험에서 아순덱시안과 위약을 비교했을 때 기본요법에 관계없이 아순덱시안에 대한 일관된 안전성 결과를 보였다.

그러나 연구자들은 두 2상 연구에서 유망한 신호가 나왔다고 해석했다. PACIFIC-Stroke에 대한 탐색적 분석 결과 아순덱시안 50mg은 두개외 또는 두개내 죽상경화반이 있는 환자에서 재발성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 위험을 유의하게 감소시킬 수 있음을 발견했다.

PACIFIC-AMI 임상에서는 아순덱시안이 용량에 비례해 혈액응고인자 XIa를 억제할 뿐만 아니라 50mg 용량에서는 그 기능을 90% 이상 억제함을 확인했다.

바이엘 제약사업부 집행위원 겸 연구개발부 총괄 크리스티안 롬멜(Christian Rommel)은 “PACIFIC-AMI와 PACIFIC-Stroke는 2b상 용량 찾기 연구였으며 유효성의 이점을 보여주지 못했다”면서도 “유효성을 입증하기 위해 더 완전무결한 대규모 3상 임상이 필요하다”고 주장했다. 그는 “3건의 PACIFIC 시험 모두 위약군과 유사한 아순덱시안에 대한 일관된 안전성 결과를 보여주었고, 이는 아순덱시안이 출혈 위험에 큰 영향을 미치지 않으면서 혈전성 사건의 위험을 감소시킬 수 있다는 가설을 더욱 뒷받침했다”며 “이는 높은 의료수요에 접근하는 3상으로 나가야 한다는 확신을 가져다줬다”고 강조했다.

바이엘과 마찬가지로 BMS 및 J&J 연합이 경구용 XIa 억제제로 개발하고 있는 밀벡시안(milvexian)도 AXIOMATIC-SSP 2상 연구에서 1차 평가지표를 충족하지 못했다.

2300명 이상의 환자가 등록된 AXIOMATIC-SSP는 밀벡시안 25mg(하루 한번 또는 하루 두번), 50mg(이하 하루 두번), 100mg, 200mg 용량을 위약과 무작위 배정, 이중맹검 방식으로 증상이 있는 허혈성 뇌졸중 또는 자기공명영상(MRI)으로 탐색된 잠복성 뇌경색 환자를 대상으로 비교평가했다. 모든 피험자는 임상시험 전 아스피린 단독투여 90일 후에 아스피린+클로피도그렐 같은 기초적인 항혈소판요법제를 21일같 투여받았다. 

밀벡시안은 1차 복합성 결과 측면에서 용량 대비 유효성 면에서 위약을 크게 능가하지 못했다. 즉 유증상 허혈성 뇌졸중의 재발 비율은 위약(5.5%)에 비해 최고 용량을 제외한 밀벡시안 투여군(3.5%~4.6%)에서 낮게 나타났지만 통계적 유의성은 부족했고 200mg 최고 용량에서는 7.7%로 오히려 상승했다. 하지만 두개내 출혈이나 치명적인 출혈의 증가가 나타나지 않는 등 유리한 안전성 프로파일을 보였다. 또 재발성 증상성 허혈성 뇌졸중의 상대적 위험을 30%가량 감소시킬 수 있었다. 이같은 고무적인 결과에 힘입어 양사는 올해 말에 밀벡시안의 3상 연구를 시작할 계획이다.

허혈성 뇌졸중 또는 일과성 뇌허혈발작(TIA) 후 조기 뇌졸중 재발은 2차 예방의 발전에도 불구하고 여전히 중요한 위험 요소다. 출혈 우려로 인해 급성 비 심장 색전성 허혈성 뇌졸중을 앓을 때 사용할 마땅한 항응고제가 없는 실정이다. BMS 관계자는 “임상시험에서 가장 중요한 요소는 2차성 허혈성 뇌졸중을 예방하는 것이며 AXIOMATIC-SSP 연구는 심각한 뇌 출혈의 증가 없이 밀벡시안의 잠재적인 이점을 보여줬다”며 “임상의사에게 가장 관련성 깊은 평가지표인 증상성 허혈성 뇌졸중의 감소를 보여준 데 의의가 있다”고 말했다.