면역글로불린A신병증(Immunoglobulin A nephropathy, IgAN)은 신장 사구체에 면역글로불린A(IgA)를 주로 하는 면역복합체의 침착이 특징적으로 나타나는 자가면역성 신장질환이다. 사구체신염 중에서 가장 흔하다. 아동기 후기나 젊은 성인에게 주로 발병한다.  

IgA신증(Berger’s disease)은 사구체신염 중 증식성(proliferative)에 속한다. 염증성 신장세포 수가 증가하며 일반적으로 혈뇨, 핍뇨, 고혈압, 신염증후군 등과 함께 나타난다. 신염증후군은 사구체 내벽세포의 염증손상이 상피장벽을 파괴해 혈뇨가 보이게 한다. 동시에 메산지움세포(mesangium 신장사구체 모세혈관 지지조직)의 증식이 신장혈류 감소를 초래해 종국엔 핍뇨로 이어진다. 

IgAN은 정기검진 중 혈뇨나 단백뇨가 있을 때 종종 감지된다. 의사가 신장에 문제가 있다고 판단하면 추가 신장기능 검사를 위해 24시간 소변검사를 시행할 수 있다. 혈액검사에서도 노폐물인 크레아티닌(creatinine)의 농도가 증가하면 더 확실하게 IgAN을 의심할 수 있다.

확진은 신장 생검으로 특수 바늘로 신장 조직의 작은 조각을 추출하고 메산지움에 IgA가 침착됐는지 형광 현미경 검사로 확인하게 된다. 추가로 특수조영제인 방사성 요오드 아이오탈라메이트(Iothalamate)를 투입해 신장이 노폐물을 얼마나 잘 걸러내는지 파악할 수 있다.

IgA신병증에 대한 치료법은 없으며 약물을 통해 질병 진행을 늦추고 증상을 관리할 수 있다. 하지만 신장기능의 점진적 감소는 불가피하며, 상당수는 약물요법이 잘 통하지 않아 상대적으로 이른 시기에 중증 합병증에 걸리거나 사망할 수 있다. 

IgAN의 고식적 약물치료

IgAN의 증상 악화를 막는 고식적 약물치료로는 고혈압 치료제, 오메가-3 지방산, 면역억제제, 스타틴 계열 고지혈증 치료제, 이뇨제 등을 투여하는 것이다. 그러나 언젠가는 신장투석이나 신장이식이 필요하며 그 시기를 약물치료를 통해 최대한 늦추는 게 관건이다.

신장병은 곧 사구체신염 … 완치제 없는 약물치료의 한계

고혈압약

안지오텐신전환효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신수용체차단제(ARB)를 복용하면 혈압을 낮추고 단백질의 소변 누출을 줄일 수 있다. 1차적으로 ACE억제제를, 2차적으로 ARB를 투여한다.

사구체신염에 고혈압이 동반되면 만성신부전으로 빨리 진행하기 때문에 고혈압약을 써야 한다. 이완기 혈압을 80mmHg 이하로 유지하는 게 필요하다. 수축기 혈압의 목표는 나이나 혈관 상태에 따라 달라진다. 

오메가-3 지방산

식이 생선기름 보충제를 통해 섭취할 수 있는 오메가-3 지방산은 유해한 부작용 없이 사구체의 염증을 감소시킬 수 있다. 그러나 별 도움이 되지 않는다는 연구결과도 꽤 있어 더 많은 연구가 필요하다. 하지만 생선어유를 비롯해 호두, 카놀라오일, 아마씨 등을 통한 오메가-3 지방산 섭취는 부작용을 일으킬 가능성이 매우 낮기 때문에 치료적 이점에 상관없이 섭취를 권하는 의사가 많다. 

면역억제제

특수한 경우 프레드니손(prednisone)과 같은 코르티코스테로이드 약물과 면역 반응을 억제하는 기타 강력한 약물(immunosuppressants, 면역억제제)이 면역체계가 사구체를 공격하는 것을 막을 수 있다. 하지만 스테로이드나 면역억제제는 고혈압, 고혈당, 감염 위험 증가와 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있다.

스타틴 계열 고지혈증 치료제

콜레스테롤 수치가 높으면 콜레스테롤 저하제를 이용해 이를 낮춤으로써 신장 손상의 진행을 늦출 수 있다.

이뇨제

이뇨제는 혈액에서 여분의 체액을 제거하는 데 도움이 된다. 이는 혈압을 조절하는 데 기여한다. 

IgAN 치료 신약 및 신약후보물질

칼리디타스테라퓨틱스의 ‘타페요’(미국명), ‘킨페이고’(유럽명) 

스웨덴 스톡홀름의 칼리디타스테라퓨틱스(Calliditas Therapeutics)가 개발한 부데소나이드(budesonide) 성분의 IgAN 치료제인 ‘타페요’(Tarpeyo)는 2021년 12월 16일 미국에서, ‘킨페이고’(Kinpeygo)는 2022년 7월 15일 유럽에서  원발성 면역글로불린A신병증 치료제로 각각 시판 승인을 획득했다. 

소변 단백질/크레아티닌 비율(urine protein-to-creatinine ratio, UPCR) 1.5g/gram 이상이고 빠르게 질병이 진행될 위험이 있는 성인의 IgAN 치료제로 허가받았다. 각각 미국과 유럽에서 최초이자 유일하게 승인된 IgAN 전문 치료제다. 

이 약물은 강력한 글루코코르티코이드 활성과 약한 미네랄 코르티코이드 활성을 갖는, 국소 항염증 작용의 스테로이드인 부데소나이드가 위에서는 녹지 않고 대부분의 페이어스패치(Peyer’s patch: 소장을 둘러싼 점막의 림프계 여포 소기관)가 집중돼 있는 회장(回腸)에 도달해야만 지속적으로 방출되도록 설계된 특수 경구용 제제다.

이 약 16mg을 1일 1회 복용한 환자군은 9개월 치료 이후 단백뇨가 기준치 대비 31%가량 통계적으로 유의하게 감소했고 이에 비해 위약군은 5% 감소했다. 또한 9개월 치료 이후 이 약물 16mg 1일 1회 투여는 위약 대비 eGFR에 대해 통계적으로 유의하고 임상적으로 관련 있는 7%의 비교우위가 있는 치료 혜택을 제공했다.

트래비어테라퓨틱스 ‘스파센탄’

미국 캘리포니아주 샌디에이고의 트래비어테라퓨틱스(Travere Therapeutics)의 IgAN 신약후보물질 스파센탄(sparsentan)이 2022년 5월 16일 미국 식품의약국(FDA)으로부터  ‘우선심사’ 대상으로 지정됐다. 같은 해 11월 17일까지 승인 여부가 결정난다. 승인된다면 FDA 사상 최초의 비(非) 면역억제제 계열 IgAN 치료제가 된다. 

스파센탄은 엔도텔린 안지오텐신 수용체 길항제(Dual Endothelin Angiotensin Receptor Antagonist, DEARA)로서 엔도텔린A 수용체(ET AR)와 안지오텐신 II 아형 1 수용체(AT 1R)를 이중 선택적으로 표적으로 한다. 

전임상시험 데이터에 따르면 희귀 만성 신장질환에서 엔도텔린 A형 및 안지오텐신 II형 1형 경로를 모두 차단하면 단백뇨가 감소하고 족세포(podocyte)가 보호되며 사구체경화증 및 간세포(mesangial cell) 증식이 방지된다. 

스파센탄은  IgAN 관련 임상 가운데 최대 규모인 3상 ‘PROTECT’ 임상시험에서 단백뇨 감소 효과를 입증했다. 총 404명의 지속성 단백뇨 환자들을 대상으로 유효성을 평가한 결과 스파센탄은 대조약으로 사용된 ‘아프로벨정’(이르베사르탄, irbesartan)에 비해 사전에 규정된 임시 1차 유효성 평가지료를 충족했다. 치료 36주차에 스파센탄 투여군은 착수시점과 비교했을 때 단백뇨가 평균 49.8% 감소해 이르베사르탄 대조군의 15.1%를 압도했다. 안전성과 내약성도 양호했다. 

스파센탄은 IgAN 및 국소분절사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS) 치료제로 미국과 유럽에서 희귀의약품으로 지정받았다. 현재 FSGS 치료를 위한 3상 DUPLEX 임상도 진행 중이다. 

로슈 및 아이오니스의 안티센스 유전자치료제 ‘IONIS-FB-LRx’

스위스 로슈는 2022년 7월 11일 미국 아이오니스파마슈티컬스(Ionis Pharmaceuticals)로부터 IgAN 치료 안티센스 의약품 후보물질인 IONIS-FB-LRx의 글로벌 라이선스를 총 5500만달러에 도입키로 했다. IgAN 관련 2상 임시 데이터가 긍정적이어서 또 다른 노인성황반변성 관련 GOLDEN 2상 결과가 이를 뒷받침할 경우 사들인다는 조건이다. 

IONIS-FB-LRx은 아이오니스의 독보적 리간드 접합 안티센스(LIgand-Conjugated Antisense, LICA) 기술 플랫폼을 바탕으로 창제됐으며, IgAN를 포함한 여러 보체매개질환에서 보체인자 B 생성을 감소시키도록 설계됐다.

IONIS-FB-LRx는 최근 발표된 2상 임상시험(NCT04014335) 결과를 통해 29주차 평가시점에서 24시간 요단백 수치가 기저치 대비 개선돼 1차 평가지표를 충족시켰음을 입증했다. 양호한 안전성 및 내약성 프로파일도 확인됐다. 

아이오니스 임상개발부 총괄 마이클 맥칼렙(Michael McCaleb) 박사는 “IgAN 같은 난치성 질환의 근본 원인을 효과적으로 표적으로 삼을 수 있는 아이오니스의 안티센스 의약품 효과를 재확인했다”며 “2상 결과는 IONIS-FB-LRx가 IgAN 환자의 소변 내 보체 및 단백질 수치를 감소시킨다는 초기 임상 증거를 제공한다”고 말했다.

노바티스의 보체B인자 억제제 ‘입타코판’

노바티스의 ‘입타코판’(Iptacopan, LNP023)은 동종 계열 최초의 고도 선택성 보체인자B 억제제다. 2020년 12월 16일 FDA로부터 발작성야간혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH)에 대한 혁신치료제, C3사구체병증(C3 glomerulopathy, C3G)에 대한 희귀소아질환 치료제로 지정받았다.

C3G는 희귀 신장질환으로 예후가 좋지 않고 미충족 의료수요가 심각하며 젊은 환자에서 주로 나타난다. 이타코판은 보체매개질환에서 최초의 경구치료제(하루 두 번 복용)가 될 가능성이 있으며 보체인자B 억제제로서 보체 시스템의 대체경로를 통해 이런 작용을 표출함으로써 질병 치료를 모색한다. 

입타코판은 PNH, C3G뿐만 아니라 IgAN, 비정형 용혈성 요독증후군 (atypical hemolytic uremic syndrome, aHUS) 및 막성신증(membranous nephropathy MN)을 포함한 여러 다른 희귀 신장질환에 대해서도 임상개발이 이뤄지고 있다. 과거에 보체치료제로 치료받은 경험이 없는 환자를 대상으로 이들 임상이 진행 중이다.

IgAN에 대한 3상 임상은 지난해 하반기에 시작돼 더디게 진행 중이다. 유럽에서는 IgAN에 대해 희귀의약품으로 지정돼 제한적으로 쓰이고 있다. 

오메로스의 ‘나르소플리맙’

미국 동부 워싱턴주 시애틀 소재 오메로스(Omeros Corporation, 나스닥 OMER)는 MASP-2(mannan-binding lectin-associated serine protease-2)를 억제하는 인간 단일클론항체인 나르소플리맙(narsoplimab)의 IgAN 2상 결과를 2021년 11월 5일에 발표했다. 

이 시험에서 나르소플리밥을 투여한 치료는 전례가 없는 단백뇨 중앙값 64.4% 감소를 이끌어냈다. 최장 35개월의 장기 추적관찰 결과 추정 사구체여과율(eGFR)의 감소율이 현저하게 느려졌음을 보여줬다. 즉 단백뇨의 64.4% 감소는 표준치료에 비해 신장투석으로 진행하는 기간을 41.6년 지연시킬 것으로 예측됐다. 

다른 회사들이 eGFR에 대해 최대 1년간의 추적 관찰 데이터를 보고한 반면, IgA신증에서 이처럼 장기적으로 eGFR이 안정화될 수 있다고 보고한 것은 오메로스가 처음이다. 나르소플리맙은 3상 ARTEMIS-IGAN 임상을 진행 중이다.

영국 라이세스터(Leicester) 의대 신장내과 교수인 조나단 바랫(Jonathan Barratt)은 “장기적인 데이터는 IgAN 환자의 향후 관리에서 렉틴(lectin) 경로 억제가 핵심적인 역할을 한다는 것을 깊게 지원하며, 진행 중인 ARTEMIS-IGAN 3 상 임상시험의 결과를 매우 기대하게 한다”고 말했다. 이어 “이번 데이터에서 가장 놀라운 점은 10년 이상 IgAN을 앓고 있는 진행성 신부전 및 중증 단백뇨 환자에서 볼 수 있었던 치료 반응이 초기에 덜 진행된 질병을 앓고 있는 환자와 유사하다는 것”이라며 “이는 신경원(nephron)의 다른 부분(segment)에서 렉틴 경로 활성화를 억제하는 나르소플리맙의 효능을 대변하는 것이라고 생각한다”고 덧붗였다.

바랫 교수는 “이는 초기 IgAN에서는 사구체 보체 활성화가 질병 악화에 우세한 역할을 하는 반면 보다 진행된  IgAN에서는 콜렉틴-11(collectin-11)을 통해 매개되는 세뇨관 간질성 구획(tubulointerstitial compartment)에서의 렉틴 경로 활성화가 중요하다는 의미”라며 “나르소플리맙은 IgAN뿐만 아니라 모든 단백뇨 신장질환의 치료에 영향을 미치는 병리학적 경로를 모두 표적화하는 데 효과적인 것으로 보인다”고 추정했다. 

이밖에 미국 캘리포니아주 브리즈번(Brisbane) 소재 베라테라퓨틱스(Vera Therapeutics)는 BLyS 및 APRIL 등 두 개의 표적을 차단하는 융합 단백질인 아타시셉트(atacicept)로 2b상 ‘ORIGIN’ 임상시험을 진행 중이다.올해 4분기 또는 내년 1분기에 예비 결과가 나올 것으로 예상된다.

미국 워싱턴주 시애틀에 본사를 둔 치눅테라퓨틱스(Chinook Therapeutics)는 엔도텔린수용체A형의 선택적 길항제인 아트라센탄(atrasentan)으로 3상을 진행 중이다. 애브비로부터 도입한 이 소분자물질은 신장의 염증 및 섬유화 촉진과 관련된 단백질인 엔도텔린을 차단하도록 설계됐다. 

신장을 더 건강하게 유지하는(사구체 악화를 지연시키는) 생활습관 

혈압을 낮춘다(혈압약을 복용하고 수시로 혈압을 잰다)

염분 섭취를 제한한다.

과체중을 감량한다.

적당한 신체활동을 한다.

알코올 섭취를 줄인다.

단백질을 적게 먹는다. 

콜레스테롤 수치를 낮춘다.