미국 캘리포니아주 남샌프란시스코 소재 임상 단계 제약사인 이마고바이오사이언스(Imago Biosciences, 나스닥 IMGS)는 2021년 7월 19일 1억3440만달러의 기업공개(IPO)를 통해 주요 신약후보물질인 보메뎀스타트(Bomedemstat) 3상에 투입할 준비를 마쳤다. 

이 회사는 라이신 특이적 디메틸라제 1형 억제제(lysine specific histone demethylase 1 inhibitor, LSD1 억제제)인 보메뎀스타트(Bomedemstat)가 최근 2상 판독을 마치고 2023년초에 치명적이고 난치성인 백혈병으로 변화하기 직전의 골수증식성종양(myeloproliferative neoplasms, MPNs)을 치료하는 용도로 3상 임상시험에 들어갈 것이라고 11일(현지시각) 소개했다.

혈액암 중 MPN 계열에는 골수섬유증(Myelofibrosis. MF), 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia, ET), 진성적혈구증가증(polycythemia vera, PV) 등이 포함된다. 각각 심각한 충족되지 않은 요구 사항이 있다.

이 회사 CEO인 휴즈 리엔호프(Hugh Rienhoff)는 “이들 3가지 질병의 공통점은 만성 염증성 질환이라는 것”이라며 “많은 증상이 염증성 사이토카인에서 비롯되지만 일부 증상은 PV의 경우 과점성 혈액에 의해, MF의 경우 감염에 의해 골수가 섬유로 대체되는 물리적 징후에 의해 나타난다”고 말했다.

그는 “이들 환자에서 MF 또는 급성골수성백혈병(AML)으로 진행되는 것을 막는 게 가장 절실한 요구”라며 “그것은 역사적인 일이 될 것”이라고 말했다. 한마디로 보메뎀스타트로 백혈병을 예방하는 게 목표다. MF뿐만 아니라 전체 MPN 질환을 겨냥할 준비가 됐다는 게 리엔호프의 설명이다.

지난 6월 이마고는 유럽혈액학회 연례회의에서 ET 및 MF 치료를 위해 현재 진행 중인 보메데스타트의 2상 임상시험에서 얻은 두 가지 데이터 판독값을 발표했다.

ET 임상시험에서 보메뎀스타트를 투여받은 환자의 81%가 최소 12주 동안 혈소판 수치를 정상화되는 경험을 했으며, 58%가 증상 개선을 경험했다. MPN 질환의 표현형과 임상적 특징에 영향을 미치는 돌연변이인 JAK2와 CALR 모두 치료 기간 동안 감소했다. 특히 ET 환자는 이전에 적어도 하나의 표준 요법에 실패했던 사람들이다.

유사하게도 진행성 골수섬유증 환자도 치료적 이점을 경험했다. 투여된 환자의 52%는 돌연변이 대립유전자 빈도의 감소를 보였고, 85%는 개선되거나 안정적인 섬유증 점수를 나타내었고, 수혈 독립적인 환자의 90%는 안정하거나 개선된 헤모글로빈 수치를 보였다. 또한 피험자의 55%가 증상이 감소했다. 이 연구는 현재 승인된 치료제에 대해 불응성 또는 저항성(내성), 내약성 없음, 부적절하게 조절되거나 부적합인 환자로 구성됐다.

리엔호프는 AML 발병 위험이 더 높은 골수섬유증 하위집단을 대상으로 보메뎀스타 효과의 잠재력을 조사하는 연구에 참여하고 싶다고 말했다.

두 연구 모두에서 보메뎀스타트는 일반적으로 안전성자문위원회의 확인 결과 안전성 신호 없이 내약성이 우수했다. 전반적으로 MPN 가족성 질환 환자를 위해 설계된 단일요법은 증상 점수와 섬유증 및 빈혈과 같은 신체적 징후를 포함해 질병 특징의 스펙트럼 전반에 걸쳐 개선을 보였다.

리엔호프는 “보메뎀스타트는 혈소판 수치를 명확하게 낮추고, 이는 혈액응고의 독립적인 위험 요소인 백혈구 수를 낮출 뿐만 아니라 백혈구 세포에서 생성되는 염증성 사이토카인의 감소에도 기여한다”고 설명했다.

보메뎀스타트는 현재 광범위 소세포폐암 환자를 치료하기 위한 면역요법제인 로슈(제넨텍)의 PD-L1 억제제 ‘티쎈트릭주’(Tecentriq 성분명 아테졸리주맙, atezolizumab)와 병용하는 요법으로 1상 연구가 진행 중이다. 이 임상시험의 첫 번째 환자는 지난 5월에 투여를 시작했다.

이마고는 또 PV 환자에서 보메뎀스타트를 평가하기 위해 연구자 후원 임상시험에 참여하고 있다.

이마고는 이밖에 혈액색소병증(hemoglobinopathy)에서 치료제 개발을 위한 선도물질 최적화 및 전임상 연구를 수행하고 있다. 목표는 성인 헤모글로빈에 결함이 있는 환자에게 태아 수준의 신선한 헤모글로빈을 공급해 이 질병의 증상, 이환율 및 사망률을 감소 또는 제거하는 것이다.

이 회사는 또 고형종양을 겨냥해 고형암의 분해를 위해 LSD1을 표적으로 삼는 일련의 소분자물질 발굴에 나서고 있다.

이마고바이오사이언스가 처음부터 골수증식성종양(MPN)에 전념한 것은 아니었다. 리엔호포는 베타-글로빈 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 유전적 혈액 질환인 겸상적혈구빈혈과 지중해빈혈을 해결할 것이라고 상상하고 했다.

그는 골수에서 세포 생산에 중심적인 역할을 하는 후성유전적 효소 LSD1이 감마글로빈을 조절할 것이라는 과학계의 가설에 동의하고 1년간 동물실험에 나섰다. 몇몇 연구자들은 LSD1이 출생 시 감마글로빈을 비활성화(switched off)하고 그 결과 베타글로빈이 태아에서 성인으로 이행된다고 믿었다. 따라서 이를 표적으로 삼는 LSD1억제제가 겸상적혈구빈혈 및 지중해빈혈과 같은 혈액장애를 치료한다고 믿었다.

태아 시기의 혈색소는 알파혈색소 2개, 감마혈색소(감마글로빈) 2개로 구성돼 있다. 그러다 생후 12개월이 되면 흔적이 사라지고 성인이 되면 알파혈색소 2개, 베타혈색소 2개(HbA) 또는 알파혈색소 2개 또는 델타혈색소 2개(HbA2)가 생기는 게 정상이다. 하지만 베타지중해빈혈의 경우 돌연변이로 인해 성인이 된 후 베타혈색소 생성이 감소하고 태아 시기의 혈색소 구성이 지속적으로 유지될 수 있다.

그러나 이마고 연구팀은 입증에 실패했고, MPN으로 진단받은 사람들에게 가장 큰 축복이 될 것이라고 판단했다. 골수에서 시작되는 MPN은 골수줄기세포의 비정상적인 돌연변이로 인해 발생한다. 돌연변이는 백혈구, 적혈구, 혈소판을 포함한 혈액세포의 과잉 생산을 유발하여 혈전 및 급성골수성백혈병(AML) 진행과 같은 심각하고 치명적인 결과를 초래할 수 있다.