전신성홍반성낭창((Systemic lupus erythematosus))이란 정식 병명을 가진 루푸스(Lupus)는 다양한 면역세포(B 림프구, T 림프구, 대식세포 등)와 면역항체가 전신의 건강한 조직을 공격하는 자가면역질환이다. 피부, 관절, 신장, 폐, 신경조직이 손상될 뿐만 아니라 전신에서 염증반응이 일어난다. 약물요법이 발전돼 사망하는 일은 드물어졌지만 관리를 소홀히 해 신장이 망가지거나 감염이 일어나거나 심장 합병증이 발병하면 치명적이다. 루푸스 치료의 근간이 되는 약물요법에 대해 알아본다. 

항말라리아제 

하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine, 대표 상품명 Plaquenil®)은 류마티스관절염 및 루푸스 치료제로 한때 코로나19(COVID-19)의 치료제로 미국에서 긴급사용승인을 받았다가 철회된 바 있다. 

이 약물은 본래 항말라리아 치료제로서 자가항체(건강한 세포와 ​​조직을 공격하는 혈액 내 단백질)를 감소시키는 작용을 한다. 통증과 염증을 줄이며, 루프스로 인한 발적을 예방하고 피부 문제를 해소한다. 다른 루푸스 약의 복용량을 줄여주는 효과도 있다. 대부분의 루푸스 환자는 평생 동안 하이드록시클로로퀸을 복용한다. 부작용이 거의 없이 루푸스 증상을 조절하는 데 도움이 됩니다. 

하이드록시클로로퀸은 또 루푸스로 인한 혈전 및 장기 손상을 예방하는 데 도움이 될 수 있다. 보통 1~3개월을 복용하면 이런 효과를 기대할 수 있다. 

하이드록시클로로퀸을 복용할 수 없는 경우 의사는 ‘아랄렌’(Aralen®)이란 브랜드를 권장하기도 한다. 이 약은 알약이나 액체로 복용할 수 있다. 

항말라리아제의 부작용을 대부분의 사람들은 느끼지 못하지만 때로는 복통과 메스꺼움이나 설사와 같은 소화장애를 일으킨다. 이런 부작용은 일반적으로 신체가 약에 적응하면 사라진다.

드문 경우지만 다량을 또는 장기간 복용하면 눈이 손상될 수 있다. 의사에게 정기적인 눈 검사를 받아랴 한다. 비단 이 약뿐만 아니라 모든 루푸스 치료제는 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 새로운 약을 복용하기 전에 위험과 이점에 대해 의사와 상담하고 주의해야 할 부작용을 숙지해야 한다. 

스테로이드

하이드록시클로로퀸과 스테로이드는 1955년 루푸스 치료제로 허가받았다. 스테로이드는 통증과 염증을 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 과민성 백혈구의 활동을 감소시킴으로써 루푸스 증상을 유발하는 염증을 방지한다. 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드 등으로 불리며 코르티손, 프레드니손이 가장 대표적인 성분이다. 프레드니손은 의사가 루푸스를 치료하기 위해 사용하는 가장 일반적인 스테로이드이다. 간에 문제가 있는 경우 의사는 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론(Medrol®)이라는 다른 스테로이드를 권장하기도 한다.

스테로이드는 대부분 알약으로 복용한다. 알약을 삼킬 수 없거나 심각한 루푸스 증상이 있는 경우 의사가 스테로이드 주사(펄스 스테로이드라고도 함)를 놓을 수 잇다. 

피부에 문제가 생긴 경우라면 스테로이드 알약이나 주사제보다 부작용이 적은 크림이나 젤 등 외용제를 추천할 수 있다. 

스테로이드는 전신 부종, 체중 증가, 수면 문제(불면증) 등 다양한 부작용을 일으킬 수 있다 . 스테로이드를 장기간 사용하면 감염, 골다공증(골연화증), 당뇨병 등 다른 전신질환의 위험도 높일 수 있다. 

비스테로이드성 소염제

비스테로이드성 소염제(NSAID)는 염증을 일으키는 체내 화학물질을 줄임으로써 염증과 통증을 완화한다. NSAID는 일반적으로 며칠 이내에 작동한다. 열 및 관절통과 같은 전형적인 루푸스 증상에 대한 가장 일반적인 치료제다. 

이부프로펜(Ibuprofen). 나프록센(Naproxe), 인도메타신(Indomethacin), 나부메톤(Nabumetone), 셀레콕시브(Celecoxib), 아스피린(Aspirin) 등이 있다. 처방전 없이 구입할 수 있다.  

1948년에 루푸스 치료제로 승인된 아스피린은 통증과 염증을 치료하는 것 외에도 혈전 예방에 도움이 될 수 있다. 루푸스가 있는 많은 사람들은 혈전 위험을 낮추기 위해 매일 저용량 아스피린을 복용한다. 아세트아미노펜(Acetaminophen)은 통증을 완화하고 열을 내리는 데 도움이 되는 일반의약품이지만 소염 작용이 없다. 엄밀히 말하면 NSAID가 아니며 염증이나 기타 루푸스 증상을 제어할 수 없다.

NSAID는 복통 및 궤양 등 소화계에 문제를 일으킬 수 있다. 음식과 함께 NSAID를 복용하면 복통을 예방하는 데 도움이 될 수 있다. 소화기에 문제가 일어나면 오메프라졸(Omeprazole, 대표 브랜드 Prilosec®), 란소프라졸(Lansoprazole, 대표 브랜드 Prevacid®), 탄산칼슘 등이 포함된 제산제 등을 쓸 수 있다. NSAID를 정기적으로 사용하면 신장도 손상될 수 있다. 

면역억제제

면역억제제는 면역계가 신체의 건강한 조직을 공격하는 것을 막는 데 도움이 된다. 의사는 뇌, 신장, 심장, 폐와 같은 장기에 영향을 미치는 심각한 루푸스 증상이 있는 경우 면역억제제를 권장할 수 있다.  

메토트렉세이트(Methotrexate), 미코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil, MMF, 대표 브랜드 로슈의 셀셉트캡슐, Cellcept®), 아자치오프린(Azathioprine, Imuran®), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide, Cytoxan®), 캐나다 오리니아파마슈티컬스(Aurinia Pharmaceuticals)의 성인 활성형 루푸스신염(lupus nephritis, LN) 치료제 ‘룹카이니스’(Lupkynis 성분명 voclosporin 보클로스포린) 등이 있다.

룹카이니스는 2021년 1월 22일 기존 면역억제제와 병용하고 루푸스 신염(lupus nephritis, LN)만을 치료하는 용도로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 루푸스 신염은 SLE에 의해 고빈도로 나타나는 최중증 합병증으로서 비가역적인 신장손상이 유발되고 신부전, 심혈관계질환, 사망에 이를 위험성이 크게 높아진다.

신염에서 기존 표준요법(SoC)은 경구용 면역억제제인 미코페놀레이트 모페틸(MMF)과 저용량 스테로이드 투여로 이뤄졌다. MMF는 장기이식 후 급성 면역거부반응에 스테로이드, 사이클로스포린(Cyclosporin), 타크로리무스(Tacrolimus) 등 경구제와 병용 투여한다. 루푸스 신염에는 기존 표준요법에 치료효과가 없거나 부작용이 심각한 경우 또는 세계보건기구(WHO) 기준 3단계 또는 4단계로 확진된 경우에 투여되는 게 보통이다. 

임상시험 결과 룹카이니스(하루 2번, 23.7mg 복용)+표준요법제 병용군은 표준요법제+위약군에 비해 2배 이상 신속하게 완전신장반응(complete renal response)에 도달했을 뿐 아니라 요중 단백뇨-크레아티닌 비율(urine protein creatinine ratio, UPCR) 50% 감소에 이르는 속도도 2배 이상 빠른 것으로 나타났다. UPCR은 신장 내 단백질 수치를 모니터링하는 표준 측정법이다.

룹카이니스는 면역체계의 핵심인 T세포를 활성화하는 신호단백질인 칼시뉴린(calcineurin, CaN, calcium and calmodulin dependent serine/threonine protein phosphatase) 효소에 결합하는 면역억제제로, T세포가 친염증 매개물질인 인터루킨-2(IL-2)을 통해 자가면역반응을 유발하는 것을 차단해 신장의 염증을 줄이는 기전을 갖고 있다. 

조기에 룹카이니스를 투여하면 장기적으로 한층 양호한 치료효과를 기대할 수 있고, 비가역적인 신장 손상의 예방이 가능하다는 게 전문가들의 견해다. 

면역억제제는 특성상 신체가 감염과 싸우는 것을 더 어렵게 만든다. 감염을 방어하기 위해 △손을 자주 씻고 △상처를 청소하고 보호하며 △감기나 다른 질병에 걸릴 수 있는 사람을 피한다. 또 수술이나 치과치료를 앞두고 항생제 등을 복용할지 의사와 상의해야 한다. 베인 부위가 붉어지거나, 아프거나, 부어 오르거나 고열이 나면 의사에게 즉시 알린다. 가급적 백신을 맞아 최적 상태로 바이러스 감염 예방에 나선다. 다른 면역억제제와의 병용은 장기 손상을 포함해 다양한 부작용을 일으킬 수 있다. 일부는 암 위험을 높일 수 있음도 유념해야 한다.

혈액희석제

혈액희석제(항응고제)는 혈전이 생기거나 항인지질항체가 있는 경우 혈전 위험을 낮추기 위해 권장한다. 루푸스에 쓰이는 항응고제로는 헤파린 주사, 와파린 알약, 저용량 아스피린 등이다. 

상처로 인해 평소보다 더 많은 출혈이 나거나, 생리 중 출혈이 매우 심하거나, 빨간색 또는 갈색 소변이 나오거나, 배변할 때 혈액 또는 짙은 검은 색 변이 나오거나, 토하거나 각혈을 하거나, 어지럽거나 쇠약한 느낌이 들면 혈액희석제의 부작용을 우려할 수 있다. 

와파린을 복용하는 경우 혈액이 너무 묽어지지 않는지 확인하기 위해 정기적인 혈액검사가 필요하다. 

단일클론항체

단일클론항체(mAb)는 체내에서 한 가지 유형의 물질만 찾아 부착하도록 개발된 실험실에서 만든 단백질이다. FDA로부터 루푸스 치료용으로 승인된 단일클론항체는 단 두 가지다.

글락소스미스클라인(GSK)의 ‘벤리스타주’(Benlysta 벨리무맙, belimumab)는 정맥주사제 및 피하주사제 모두 2020년 12월 17일 성인의 루푸스 신염 치료제로 FDA 승인을 받았다. 

벤리스타는 2011년 3월 10일 정맥주사제가 자가항체 양성 활동성 루푸스(SLE) 치료제로 표준치료제와 병용할 수 있도록 처음 허가받았다. B임파구세포 자극 단백질(B-lymphocyte stimulator, BLyS)을 타깃하는 첫번째 억제제로서 루푸스를 초래하는 비정상적 B세포 수를 줄이는 기전을 갖고 있다. 2017년 7월 21일에는 피하주사제가 SLE 치료제로 허가받았다. 2019년 4월 26일에는 정맥주사제가 5세 이상 어린이 및 성인의 SLE 치료제로 연령대를 넓혔다.  

3상 BLISS-LN 임상연구 결과 벤리스타+표준요법 치료군은 2년(104주) 차에 1차 평가지표인 주요효능신장반응(Primary Efficacy Renal Response, PERR)에 도달한 환자 비율이 위약+표준요법 치료군에 비해 43% 대 32%로 통계적으로 유의하게 더 많았다. 또 완전신장반응(Complete Renal Response), 신장 관련 사건 또는 사망에 이르는 소요기간 등 주요 2차 평가변수 4개도 통계적 유의성을 확보했다. 벤리스타의 안전성 결과는 이미 알려진 프로파일과 일치했다.

아스트라제네카의 ‘사프넬로’(Saphnelo 성분명 아니프롤루맙, anifrolumab-fnia)가 표준치료제와 병용하는 요법으로 미국에서 SLE 신약으로 2021년 7월 30일 승인받았다. 2011년 ‘벤리스타’ 승인 이후 10년 만의 일이다. 

사프넬로는 1형 인터페론(IFN)의 서브유닛 1을 차단하는 완전인간단일클론항체다. 1형 인터페론은 루푸스의 병태생리학에서 중심적인 역할을 하며 신호가 증가하면 질병 활성도 및 중증도가 악화된다. 사프넬로는 이를 억제하는 단일클론항체로는 처음으로 25년의 도전 끝에 처음 승인을 얻었다. 앞서 실패한 신약후보들로는 타발루맙(tabalumab), 에프라투자맙(epratuzumab), 아타시엡트(atacicept) 등이 있다.  

사프넬로는 MUSE 2상 결과 4주마다 300mg을 정맥주사했더니 환자의 62.6%가 SLE응답자지수점수(SLE Responder Index score of 4, SRI-4) 4점을 받았으며 스테로이드 용량을 하루 10mg 미만으로 줄일 수 있었다. 반면 위약 투여군은 환자의 17.6%만이 이같은 지표에 도달해 유의한 차이를 보였다. 

TULIP-2 3상 임상에서 48주 동안 아니프롤루맙 또는 위약 300mg을 362명에 정맥주사했더니 52주차에 1차 평가지표인 BICLA(BILAG-based Composite Lupus Assessment)를 충족한 비율이 47.8%로서 위약 투여군의 31.5%를 눌렀다. 

단일클론항체의 부작용은 메스꺼움과 설사, 고열, 수면장애, 팔과 다리의 통증, 편두통, 우울증. 대상포진 등 감염 위험 증가 등이다.

액타젤

아일랜드 제약사 말린크로트(Mallinckrodt)의 유아경련 및 다발성경화증 치료제 ‘H.P.액타젤(highly purified Acthar Gel, 성분명 저장형 코르티코트로핀, repository corticotropin)은 염증을 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 

전문가들은 액타젤이 어떻게 작용하는지 확신하지 못하지만 인체가 코르티솔(항염증 호르몬)을 만드는 데 도움을 주는 것으로 생각된다. 돼지 뇌하수체 유래 부신피질호르몬유사체(adrenocorticotropic hormone (ACTH) analogue)가 주성분으로 돼지 뇌하수체에서 유래천연 코르티코트로핀 성분의 화학적 구조를 변화시킨 주사제다. 액타젤은 스테로이드와 유사한 부작용이 있으며, 의사가 주사해야 한다.