이탈리아 플로렌스의 메나리니그룹(The Menarini Group) 및 미국 매사추세츠주 보스턴에 소재한 골다공증 치료제, 항암제, 내분비계질환 치료제 전문 제약기업 라디어스헬스(Radius Health)는 유방암 치료제 엘라세스트란트(elacestrant)의 신약승인신청서(NDA)가 미국 식품의약국(FDA)에 제출됐다고 22일(현지시각) 발표했다. 

선택적 에스트로겐 수용체 분해제(selective estrogen receptor degrader, SERD) 계열에 속하는 엘라세스트란트는 에스트로겐 수용체(ER) 양성, 상피세포 성장인자-2(HER2) 음성인 진행성 또는 전이성 유방암 치료제로 허가신청이 이뤄졌다. 

양사는 엘라세스트란트를 ‘우선심사’ 대상으로 지정해 줄 것을 FDA에 요청했다. 우선심사 대상으로 선정되면 엘라세스트란트는 8개월 이내에 심사결과가 나올 전망이다. 엘라세스트란트는 앞서 2018년에 FDA ‘패스트트랙’ 의약품으로 지정된 바 있다. 

이번 NDA 제출은 지난해 10월 20일 공개된 3상 ‘EMERALD’ 임상시험에서 확보된 긍정적인 자료를 바탕으로 이뤄졌다. 이 임상에서 엘라세스트란트 투여군은 현재 유일하게 FDA 승인을 받은 SERD 제제는 아스트라제네카의 ‘파슬로덱스주’(Faslodex 성분명 풀베스트란트 fulvestrant) 또는 아로마타제 저해제(aromatase inhibitor, AI)를 사용한 표준요법제(standard of care, SoC) 대조군과 비교했다. 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 변이 동반 하위군룹에서 무진행 생존기간(PFS) 중앙값 관련 1차 평가지표를 충족했다.

폐경기 후 여성 및 남성에서 ER 양성, HER2 음성이면서 진행성 또는 전이성 유방암 환자들을 대상으로 한 3상 임상시험에서 긍정적인 핵심 결과를 도출한 ‘경구용’ SERD 제제는 엘라세스트란트가 최초이자 현재까지 유일하다. 기존 풀베스트란트는 둔부에 놓는 근육주사제다. 특히 ESR1 변이가 잠복된 환자에서 효과적으로 사용될 수 있음을 입증한 게 눈에 띈다. ESR1 변이는 전이성 유방암 치료에서 나타나는 핵심적인 내성 기전의 하나로 알려져 있다.

EMERALD 임상 결과는 지난해 12월 7~10일, 미국 텍사스주 샌안토니오에서 열린 샌안토니오유방암심포지엄(SABCS)에서 발표된 데 이어 올해 5월 18일 의학 학술지 ‘임상종양학지’(Journal of Clinical Oncology, JCO)에 게재됐다. ESR1 변이 하위그룹을 대상으로 이뤄진 추가 분석결과는 이달 3~7일 일리노이주 시카고에서 열린 미국 임상종양학회(ASCO) 연례 학술회의에서 발표됐다.

메나리니그룹의 엘신 바케르 에르군(Elcin Barker Ergun) 최고경영자는 “엘라세스트란트가 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성/상피세포 성장인자 2 음성 유방암 환자들을 위한 치료제로 허가를 취득할 수 있을 것으로 기대된다는 점이 대단히 고무적”이라며 “에스트로겐 수용체 양성/상피세포 성장인자 2 음성 유방암은 전체 유방암의 70% 정도를 점유하는데다 아직까지 크게 충족되지 못한 의료수요가 존재하는 상황”이라고 말했다.

그는 이어 “엘라세스트란트가 전체 환자군뿐만 아니라 ESR1 변이가 잠복된 환자군에서 기존 표준요법제를 사용한 대조군에 비해 통계적으로 유의할 만한 효능의 우위를 입증했다”며 “ESR1 변이는 전이성/진행성 유방암 치료의 후기단계에서 가장 치료가 어려운 내성 기전을 나타내는 유형의 하나”라고 덧붙였다.

라디어스헬스의 차야 샤(Chhaya Shah) 임상‧법무 담당 부사장은 “수준 높게 피험자들을 등록하고 EMERALD 임상을 종결하면서 긍정적인 주요 결과를 얻었고 FDA 허가신청을 준비해 왔다”며 “NDA가 이루어진 것은 양사에 중요한 성과”라고 밝혔다. 

메나리니그룹의 나시르 하부비(Nassir Habboubi) 신약개발 담당대표는 “양사가 2020년 7월 손을 잡은 이래 긴밀한 협력을 진행해 왔다”며 “현재 양사는 뇌로 전이된 전이성 유방암 환자들을 위한 치료제로도 엘라세스트란트의 가능성을 탐색 중이어서 올해 하반기 또는 내년 상반기 중 상세한 결과가 도출될 수 있을 것”이라고 전망했다.

메나리니그룹은 2020년 7월 23일 라디어스헬스로부터 엘라세스트란트의 글로벌 판권을 획득했다. 당시 라디어스는 3000만달러를 선불계약금으로 받고 최대 3억2000만달러의 개발 진행 단계 마일스톤과 별도의 10% 초반 내지 중반 대의 순매출액 대비 로열티를 보장받았다. 

엘라세스트란트가 허가를 취득할 경우 뉴욕에 소재한 미국 내 자회사인 스템라인테라퓨틱스(Stemline Therapeutics)를 통해 발매를 진행할 예정이다.

유방암 중 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암은 약 75~80%를 차지한다. 즉 에스트로겐에 의해 유방암이 성장하는 패턴을 보인다. 에스트로겐 수용체에 의지하는 특성을 겨냥해 개발된 게 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM)와 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(selective estrogen receptor degrader, SERD)이다. 

SERM은 에스트로겐과 경쟁하도록 설계된 항 에스트로겐으로서 에스트로겐과 관련된 보조인자를 변경해 ER 활성을 조절(억제)한다. 반면 SERD는 에스트로겐 수용체에 달라붙어 ER이 작동하는 것을 방지하고 결국 ER 분해에 이르게 한다. 에스트로겐을 유방종양으로 끌어들이는 수용체의 생성을 억제하는 게 핵심이다. 에스트로겐 수용체 양성 종양의 30~50%는 SERM에 내성을 갖기 때문에 SERD와 같은 대안이 요구되는 상황이다. 

10여 종의 경구용 SERD 신약후보물질이 임상시험 단계에서 경쟁 중이다. SERD는 SERM 제제 또는 아로마타제 억제제(AI) 치료에도 불구하고 진행된 전이성 유방암을 겨냥한 치료제로 임상연구가 이뤄지고 있다.