미국 매사추세츠주 보스턴 소재 알닐람파마슈티컬스(Alnylam Pharmaceuticals)이 개발한 다발성신경병증을 유발하는 유전성 트레스티레틴(transthyretin, TTR) 매개 아밀로이드증(hereditary Amyloidosis associated with transthyretin, hATTR) 치료 신약후보물질인 부트리시란(Vutrisiran, 코드명 ALN TTRsc02)이 3개월마다 1회 피하주사하는  새로운 RNAi(RNA 간섭) 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 부티시란의 브랜드는 ‘앰부트라’(Amvuttra)로 정해졌다.   

hATTR은 TTR 유전자의 돌연변이에 의해 유발되는 유전성 질환으로 점차 쇠약해지며 종종 치명적인 특징을 보인다. 이 돌연변이는 비정상적인 아밀로이드 단백질을 축적해 말초 신경과 심장 같은 신체 기관 및 조직을 손상시켜 다루기 힘든 말초감각 운동 신경병증, 자율 신경병증 그리고/또는 심근증을 야기한다. 크게 다발성신경병증과 심근증을 일으킨다.

알닐람은 이미 2018년 8월 FDA로부터 사상 첫 RNA간섭(RNAi) 치료제로서 hATTR로 인한 다발신경병증에 대해  적응증을 갖고 있는 ‘온파트로’(Onpattro 성분명 파티시란 patisiran)를 승인받은 바 있다. 

온파트로는 3주마다 정맥주사하는 데 비해 앰부트라는 3개월마다 피하주사하면 되기 때문에 비용이나 편의성 면에서 우월하다. 앰부트라는 온파트로처럼 스테로이드제를 함께 복용할 필요가 없다. 알닐람은 앰부트라가 3개월마다 1회 피하주사를 통해 신경병증 손상을 회복시킬 수 있는 최초이자 유일한 FDA 승인 치료제라고 설명했다.

알닐람은 미국 내에서 앰부트라를 처방받는 환자를 위한 환자지원 서비스 프로그램을 운영할 방침이다. 앰부트라의 표시가격은 1년에 46만3500달러(약 5억9700만원)로 정해졌다. 앰부트라는 오는 7월 초부터 미국 내 병원에 배송될 것으로 예상되고 있다. 현재 유럽의약품청(EMA)과 일본 의약품의료기기종합기구(PMDA)도 부트리시란 승인 심사를 진행 중이다. 

이번 승인은 다발신경병증이 있는 다양한 hATTR 아밀로이드증 환자를 대상으로 앰부트라의 효능과 안전성을 평가한 글로벌, 무작위, 개방표지, 다기관 임상 3상 시험 HELIOS-A에서 나온 긍정적인 9개월간의 임상시험 결과를 기반으로 한다.

앰부트라는 9개월 차에 기저치 대비 ‘수정 신경병증 손상 척도’(modified Neuropathy Impairment Score +7, mNIS+7) 점수 변화를 평가한 1차 평가지표를 충족했다. 앰부트라 치료군은 mNIS+7 점수가 평균 2.2점 감소(개선)한 반면 위약군은 평균 14.8점 증가(악화)한 것으로 보고돼 위약과의 차이가 17점으로 분석됐다. 앰부트라 치료군의 50%는 신경병증 손상 개선을 경험했다.

앰부트라는 또  ‘노퍽 삶의 질 설문-당뇨병성 신경병증’(Norfolk QoL-DN) 점수, 10미터 보행검사 결과의 유의한 개선을 포함해 모든 2차 평가지표를 충족했다. 수정 체질량지수(mBMI) 변화를 포함한 탐색적 평가지표에서도 개선 효과를 보였다.

연구 18개월 차 효능 결과는 9개월 데이터와 일관됐으며 앰부트라는 모든 2차 평가지표에 대해 위약 대비 통계적으로 유의한 개선을 달성했다. 혈청 트랜스티레틴(TTR) 감소는 연구 내 파티시란 비교군에 비해 비열등한 것으로 확인됐다.

앰부트라는 9개월 동안 고무적인 안전성과 내약성 프로파일을 입증했고 약물 관련 중단 또는 사망은 없었다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 관절통, 호흡곤란, 비타민 A 감소 등이며 주사부위반응은 모두 경증이고 일시적이었다.

알닐람파마슈티컬스의 이본 그린스트리트(YVONNE GREENSTREET) 최고경영자는 “앨나일람은 20년 전에 hATTR 아밀로이드증 같은 상당한 미충족 의료 수요가 있는 심각한 질환을 해결할 수 있는 새로운 접근법이 필요한 전 세계 사람의 삶에 의미 있는 영향을 주기 위해 RNA 간섭 치료제라는 대담한 비전을 갖고 설립됐다”며 “앰부트라는 이 파괴적인 질환으로 인한 다발신경병증을 앓는 사람을 위한 표준치료법을 바꿀 잠재력이 있다”고 강조했다.

알닐람은 4년이 채 안 되는 기간에 5번째 RNAi 치료제를 승인받았다. 온파트로에 이어 2019년 11월 두 번째 RNAi 치료제인 ‘지블라리’(Givlaari 성분명 지보시란 givosiran)로 급성 간성 포르피린증(acute hepatic porphyria, AHP) 적응증 승인 관문을 통과했다.

2020년 11월 23일에는 ‘옥슬루모’(Oxlumo, 성분명 루미시란 Lumasiran)가 1형 원발성 옥살산뇨증(primary hyperoxaluria type 1, PH1, 고수산뇨증, 高蓚酸尿症) 치료제가 3번째로 승인받았다. 4번째는 노바티스에 판권을 넘긴 소간섭 RNA(siRNA) 기반 콜레스테롤 저하제 ‘렉비오’(Leqvio 성분명 인클리시란(inclisiran)로 2021년 12월 22일 승인받았다. 다섯 번째가 앰부트라다. 

알닐람은 RNA 간섭 현상을 기반으로 발병의 원인이 되는 단백질 발현 억제 또는 조절해 근본적인 치료가 가능함을 입증함으로써 월드 클래스 제약사가 됐다. 2018년 나노지질입자(LNP) 기술로 타깃세포로 RNA를 전달하는 것을 가능케 한 온파트로의 FDA 승인은 생명공학 20년사에 한 획을 긋는 기폭제가 됐다.

이처럼 모두 5개의 신약을 냈음에도 여전히 수익성 부문에서 골머리를 앓고 있다. 지난해 8억5300만달러의 손실을 봤고 올 1분기에 2억4000만달러를 추기로 잃었다. 앰부트라에 기대를 걸고 있는 알닐람은 이 회사는 올해 전체 제품 매출이 9억3000만달러까지 증가할 것으로 예상하고 있으나 누적 손실을 떨어내기에는 상당한 시간이 소요될 전망이다.

앰부트라는 알닐람이 아이오니스파마슈티컬스(Ionis Pharmaceuticals), 아스트라제네카, 인텔리아테라퓨틱스(Intellia Therapeutics)를 포함한 경쟁사들보다 앞서나가도록 도울 수 있을 것으로 기대된다. 아이오니스는 희귀질환과 관련한 여러 후보물질을 보유하고 있으며 지난해 12월 아스트라제네카에게 ‘IONIS-TTR-LRX’로 알려진 ATTR 신약후보 ‘에플론터센’(eplontersen)의 판권을 넘겼다. 인텔리아의 유전자 편집치료제는 초기 연구에서 가능성을 보이고 있다.

월가 분석가들은 앰부트라에 큰 기대를 걸고 있다. 올해 초 증권투자기관 스티펠(Stifel)의 애널리스트인 폴 마테이스(Paul Matteis)는 “알렉시온(Alexion Pharmaceuticals)이 수십억 달러 대박을 터트린 희귀혈액질환 치료제 ‘솔리리스’(Soliris)처럼 온파트로와 앰부트라가 프랜차이즈 약물이 될 수 있다”고 전망했다. 

이런 목적을 달성하기 위해서는 앰부트라가 ATTR 심근병증 적응증을 획득해야 한다. 미국과 유럽에는 3만~5만명으로 추산되는 ATTR 다발성신경병증보다 10배 더 많은 ATTR 심근병증 환자가 존재하기 때문이다. 알닐람은 HELIOS-B 임상 3상 시험에서 부트리시란을 hATTR 및 야생형 ATTR 아밀로이드증 환자의 심근병증 치료제로 평가하고 있다.